综述：丝氨酸羟甲基转移酶在健康与疾病中的多面性作用

这篇综述系统阐述了丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）在单碳代谢（OCM）中的核心作用，重点解析其两种亚型SHMT1（胞质）和SHMT2（线粒体）在肿瘤代谢重编程（如核苷酸合成、氧化应激平衡）及代谢性疾病（如MASLD、心血管疾病）中的双重调控机制，并探讨了靶向SHMT的潜在治疗策略。

　　

引言

代谢是细胞将食物能量转化为生物化学过程的核心机制，其失调与癌症和代谢性疾病密切相关。丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）作为单碳代谢（OCM）的关键酶，通过调控叶酸和甲硫氨酸循环，影响核苷酸合成、甲基化反应和氧化还原稳态。SHMT存在两种亚型：胞质定位的SHMT1和线粒体定位的SHMT2，二者功能互补但各具特色。

SHMT在单碳代谢中的角色

OCM通过叶酸循环和甲硫氨酸循环传递单碳单位。SHMT1催化丝氨酸与四氢叶酸（THF）生成甘氨酸和5,10-亚甲基-THF（5,10-CH₂-THF），为胸苷酸和嘌呤合成提供前体。线粒体中的SHMT2通过类似反应支持线粒体蛋白翻译和细胞存活。值得注意的是，SHMT1能通过结合SHMT2 mRNA的5'非翻译区（5'-UTR）调控其表达，协调胞质与线粒体的单碳单位流动。

SHMT与代谢性疾病

脂肪肝疾病（MASLD）：SHMT2通过甘氨酸-mTOR/PPARγ通路调控肝脏脂质堆积，其缺失会加剧氧化应激和纤维化。而SHMT1缺陷则可能通过损害胸苷酸合成导致DNA损伤，促进肝癌进展。
代谢综合征与肥胖：SHMT1通过竞争性消耗5-甲基-THF（5-CH₃-THF）影响脂肪生成基因（如PPARγ），而SHMT2则通过调节甘氨酸水平影响肥胖相关的氧化应激和炎症。
心血管疾病：SHMT1沉默会诱导血管平滑肌细胞钙化，而SHMT2突变与神经发育综合征中的心肌病相关。

SHMT在癌症中的多面性

表达模式：SHMT1在肝癌中发挥抑癌作用，但在卵巢癌中促进转移；SHMT2则在肺癌、结直肠癌等高侵袭性肿瘤中普遍上调，与不良预后相关。
治疗抵抗：SHMT2通过增强核苷酸合成和抗氧化能力介导5-FU（5-氟尿嘧啶）和顺铂耐药，而SHMT抑制剂（如SHIN2）与化疗联用可显著抑制肿瘤生长。

未来展望

靶向SHMT（尤其是亚型特异性抑制）为癌症和代谢性疾病提供了新思路。例如，调控SHMT2的磷酸化（如Ser⁹⁰）或联合免疫治疗可能突破当前治疗瓶颈。

结论

SHMT1和SHMT2通过空间分隔的代谢网络调控细胞命运，其双重功能使其成为跨疾病治疗的潜在靶点。深入解析其调控机制将推动精准医学的发展。