综述：翻译迷失：重新思考进展型多发性硬化的动物模型（工业界视角）

这篇由制药企业联盟撰写的综述深入探讨了当前MS动物模型的局限性，特别聚焦于进展型多发性硬化（PMS）中独立于复发的疾病进展（PIRA）机制。文章系统评估了实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型、铜宗（cuprizone）和溶血磷脂酰胆碱（LPC）等脱髓鞘模型的优化策略，提出了改进模型转化价值的方案，为开发针对神经退行性病变的新疗法提供了工业视角。

Abstract
尽管多发性硬化（MS）疗法已成功降低复发率和脑部新病灶形成，但患者仍面临无复发活动的神经功能持续恶化。这种进展型MS（PMS）的病理特征包括慢性神经炎症、小胶质细胞激活和少突胶质细胞功能障碍，目前仅有ocrelizumab等少数药物获批治疗，凸显了对新治疗靶点的迫切需求。

Mimicking the biology of MS disease progression in animal models
传统EAE模型通过髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG_35-55）诱导急性炎症，但难以模拟进展型MS的慢性病理过程。新型组合模型如EAE+铜宗可同时呈现脱髓鞘和轴突损伤，在C57BL/6小鼠中能重现皮质下白质病变特征。值得注意的是，CD4⁺ T细胞在软脑膜炎症区的聚集现象与人类PMS尸检结果高度一致。

Animal models in the development of MS therapies
B细胞耗竭疗法在EAE模型中的成功验证了CD20⁺ B细胞在疾病进展中的作用机制。铜宗模型则揭示了疾病相关少突胶质细胞（DOLs）的异常免疫调节功能，这类细胞在人类MS脑组织中也得到证实。最新研究通过铁染色技术，在动物模型中观察到与慢性活动性病灶边缘相似的铁沉积模式，提示铁死亡（ferroptosis）可能是神经退行性变的潜在机制。

Limitations in model translatability impact drug development research
现有模型的三大瓶颈在于：1）近交系小鼠缺乏人类遗传多样性；2）病原体无菌环境影响免疫系统发育；3）难以模拟长达数十年的疾病自然史。特别值得注意的是，动物模型中血脑屏障（BBB）破坏程度远超人类PMS，导致药物渗透率预测存在偏差。

How to improve the predictive value of animal models of progressive MS?
前沿改良策略包括：1）构建人源化小鼠模型植入患者免疫细胞；2）使用病毒诱导模型（如TMEV-IDD）模拟EB病毒感染效应；3）引入衰老相关基因加速神经退行性变进程。通过PET-MRI多模态成像技术，可在活体动物中动态监测小胶质细胞激活状态与病灶演变的相关性。

Concluding remarks and future perspectives
综合应用类器官培养与动物模型验证的"双轨策略"正成为新趋势。诱导多能干细胞（iPSC）技术能够批量生成患者特异性少突胶质前体细胞（OPCs），结合微流控芯片构建的"血脑屏障-on-chip"系统，有望突破传统动物模型在个体化医疗研究中的局限。