DTI-RME：基于鲁棒损失、多核学习和集成学习的药物-靶点相互作用预测新方法

本研究针对药物-靶点相互作用(DTI)预测中存在的标签噪声、多视图融合不足和结构建模不完整三大挑战，开发了DTI-RME创新框架。该方法整合L2-C鲁棒损失函数、多核学习(MKL)和集成学习策略，在五个真实数据集上验证显示其AUPR指标最高提升22.66%，成功预测17个新型DTI，为药物发现提供了高效计算工具。

　　

在药物研发领域，准确预测药物与靶点蛋白的相互作用(Drug-Target Interaction, DTI)是发现新药和药物重定位的关键。然而传统实验方法耗时耗力，而现有计算方法面临三大瓶颈：相互作用矩阵中的标签噪声（未发现的真阳性被误标为阴性）、多源异构数据融合困难、以及单一模型难以捕捉药物-靶点系统的复杂结构特征。这些问题严重制约了DTI预测的准确性和泛化能力。

电子科技大学的研究团队在《BMC Biology》发表的研究中，提出了DTI-RME创新框架。该方法通过三个关键技术创新：1) 设计L₂-C混合损失函数，对正负误差分别采用C-loss和L₂ loss处理；2) 开发自适应多核学习(Multi-Kernel Learning, MKL)算法动态整合11种药物和靶点特征核；3) 采用集成学习同时建模药物结构、靶点结构、药物-靶点对结构和低秩结构四种数据特征。在核受体(NR)、离子通道(IC)等五个基准数据集上，DTI-RME的AUPR最高达96.4%，较现有最佳方法提升5.38%。特别在预测新靶点(CVT)场景下，AUPR提升幅度达22.66%。通过分子对接验证，排名前50的预测中有17个被DrugBank 6.0数据库证实。

研究采用多模态计算生物学方法：1) 构建包含药物化学结构、靶点序列等11种特征核的异构网络；2) 设计交替优化算法求解包含九类参数的L₂-C目标函数；3) 采用五折交叉验证评估CVP（药物-靶点对）、CVD（新药物）和CVT（新靶点）三种预测场景；4) 通过t-SNE可视化分析潜在特征空间分布；5) 使用AmberTools进行分子动力学模拟验证top预测结果。

【METHODOLOGY】
研究创新性地提出L₂-C损失函数，通过实验证明其在处理矩阵噪声方面的优势。如图2所示，C-loss的有界特性使其对异常值更鲁棒，而L₂项则保证对负误差的强惩罚。这种混合策略使AUPR在Luo数据集上提升至63.68%，显著优于传统加权损失。

【Multi-kernel learning】
通过热图分析（图4）显示，基于相关性核K_Corr的单一视图性能最差，而MKL框架通过自适应权重分配整合多源数据，使AUPR在IC数据集达到96.4%。参数分析（图7a-b）揭示药物副作用特征核和靶点GO注释核贡献度最高。

【Ensemble learning】
关键差异图（图5）显示，集成四种结构的DTI-RME在NR数据集CVP场景下AUPR达74.73%，显著优于单一结构模型。其中药物-靶点对结构在CVP中表现最佳（AUPR 0.928），而药物结构在CVT场景更有效，证实多结构互补价值。

【Case study】
对5-羟色胺受体1A（P08908）与麦角胺（DB00696）的预测验证显示（表7），DTI-RME成功捕捉到该配体-受体对的构象变化信号传导机制。分子动力学模拟（图9）观察到ASP-135残基形成关键氢键，证实预测的生物学合理性。

该研究通过系统解决DTI预测的三大核心挑战，建立了兼顾精度与鲁棒性的计算框架。其技术突破不仅限于DTI预测，在微生物-疾病关联(HMDA)和lncRNA-疾病关联(LDA)预测中也展示出优秀泛化能力（表6）。未来结合深度学习增强特征表达能力，可进一步拓展其在多组学数据整合中的应用前景。