基于整合药理学策略解析金钱续断汤降尿酸与改善慢性肾病的天然活性成分及作用机制

针对高尿酸血症(HUA)和慢性肾病(CKD)治疗药物存在的局限性，华中农业大学团队通过整合药理学、分子对接和动物实验，首次系统揭示金钱续断汤(JXD)通过抑制尿酸生成和促进排泄双重机制降低血尿酸，并鉴定出隐绿原酸、木兰花碱和异绿原酸C三种关键活性成分，为开发多靶点天然降尿酸药物提供科学依据。

　　

高尿酸血症(HUA)已成为威胁全球健康的代谢性疾病，其发病率在过去30年翻倍增长，不仅诱发痛风，还与慢性肾病(CKD)、糖尿病等重大疾病密切相关。当前临床使用的降尿酸药物如别嘌呤醇(XOD抑制剂)或URAT1靶向药，普遍存在肝肾毒性或疗效不足等问题。传统中药复方因其多成分、多靶点特性展现出独特优势，其中沿用200余年的金钱续断汤(JXD)虽在临床显示疗效，但作用机制和活性成分始终未明。

华中农业大学生命科学技术学院的研究团队在《Phytomedicine》发表研究，首次采用整合药理学策略系统解析JXD的分子机制。通过构建HUA诱导的CKD小鼠模型，结合网络药理学预测、分子动力学模拟和体内外验证实验，发现JXD通过双重途径降低血尿酸：一方面抑制黄嘌呤氧化酶(XOD)减少尿酸生成，另一方面上调尿酸转运蛋白URAT1和GLUT9促进排泄。更关键的是，研究从JXD八味药材中筛选出9种潜在活性成分，最终锁定隐绿原酸(cryptochlorogenic acid)、木兰花碱(magnoflorine)和异绿原酸C(isochlorogenic acid C)三种化合物，它们不仅能显著降低HUA小鼠血清尿酸水平，还可改善肾纤维化和细胞凋亡。

技术方法上，研究首先通过SwissADME平台筛选JXD主要成分(含量>1%)及其靶点，利用AlphaFold获取URAT1/GLUT9蛋白结构，采用SYBYL软件进行分子对接。动物实验采用SPF级KM小鼠，通过氧嗪酸钾诱导建立HUA模型，以别嘌呤醇为阳性对照，检测血清尿酸(UA)、尿素氮(UREA)和肌酐(CREA)水平。

研究结果显示：

1. JXD体内抑制尿酸合成并促进排泄：JXD治疗组小鼠血清UA、UREA和CREA分别降低38.7%、29.4%和26.8%，肾脏URAT1蛋白表达下调42.3%，而尿酸排泄关键蛋白ABCG2上调2.1倍。

2. 改善慢性肾病作用：JXD使肾小管间质纤维化面积减少57.6%，凋亡相关蛋白Bax/Bcl-2比值下降64.5%。

3. 关键活性成分鉴定：分子对接显示木兰花碱与URAT1结合能达-8.7 kcal/mol，隐绿原酸可使HK-2细胞尿酸摄取率降低62.3%。

讨论部分强调，该研究突破性地将传统中药复方研究提升到分子机制层面：首次证实JXD通过"抑制生成-促进排泄"双通路协同降尿酸，三种活性成分的发现为开发新一代多靶点降尿酸药物奠定基础。特别是木兰花碱作为新型URAT1抑制剂，其安全性优于临床常用药苯溴马隆。这些发现不仅丰富了中药治疗代谢性疾病的理论体系，更为EDNM-TCM(基于中药的天然药物开发)策略提供了范式。

研究结论指出，JXD及其活性成分能同时解决HUA治疗中的两大难题——降尿酸效率和肾保护作用，为临床联合用药提供新选择。未来研究将进一步解析三种化合物协同作用的分子网络，推动其向临床转化。