免疫缺陷患者中SARS-CoV-2复发/持续感染的临床特征与免疫机制：病例系列研究

本研究报告了三例免疫缺陷患者（包括器官移植和自身免疫性疾病患者）中SARS-CoV-2复发/持续感染的临床特征，揭示了此类患者因免疫抑制导致的抗体反应缺失、病毒长期存留及高死亡率问题。研究通过病毒基因组测序（Omicron BA.1.1亚型鉴定）、中和抗体检测（PRNT50）及细胞因子谱分析（IL-6/TNF-α等），证实免疫记忆受损与疾病进展相关，为高风险人群的临床管理提供了重要依据。

　　

研究背景
在全球COVID-19大流行后期，一个关键科学问题逐渐浮现：为何部分免疫缺陷患者会经历SARS-CoV-2的反复感染或长期携带病毒？这种现象不仅导致患者不良预后，更可能成为病毒变异的"温床"。尤其令人担忧的是，使用抗CD20单抗（如利妥昔单抗）或钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）的患者，其B细胞功能被显著抑制，可能无法产生有效的中和抗体。这些临床困境催生了来自Global Health Institute (GHI) One Health Colombia等机构的研究团队开展这项病例系列研究。

关键技术方法
研究团队对3例哥伦比亚混血女性患者（年龄35-63岁）进行纵向监测，采用RT-PCR确认感染状态，通过高通量测序鉴定病毒变异株（覆盖率40-97%），使用ARCHITECT系统定量抗体（IgG/IgM），并采用ProcartaPlex多重免疫分析法检测血清细胞因子（包括IL-1β、IP-10/CXCL10等）。免疫细胞亚群通过流式细胞术（TBMNK Panel）分析CD4⁺/CD8⁺ T细胞动态。

研究结果
1. 病例特征与病毒演化
所有病例均感染Omicron BA.1.1亚型，基因组分析显示患者间毒株高度同源。值得注意的是，肾移植患者（病例1）在90天内发生两次重症感染，尽管存在针对Wuhan和Omicron的中和抗体（NAb.cKit检测中和率52-93%），但仍未能避免病情恶化。

2. 免疫应答特征
病例2（接受利妥昔单抗治疗的类风湿关节炎患者）表现出最严重的免疫失调：

• 完全缺乏抗spike/RBD抗体（ELISA和ARCHITECT均为阴性）
• CD4⁺ T细胞降至0 cells/μL
• 细胞因子谱显示IL-18异常升高（469.56 pg/mL），但IL-6/TNF-α水平低下
  与之对比，接种疫苗的病例3虽产生高滴度中和抗体（PRNT₅₀=1870），仍发展为重症并遗留长期COVID症状。

3. 影像学进展
HRCT动态变化揭示疾病特征性模式：

• 早期：磨玻璃影（病例3，图4A）
• 进展期：铺路石征（病例2，图3B）
• 终末期：纤维化样改变（病例2，图3D）

结论与意义
该研究首次系统描绘了免疫缺陷患者中SARS-CoV-2持续感染的三大特征：

1. 免疫逃逸机制：即使存在交叉反应抗体（如病例1对BA.2中和率87.86%），仍可能发生突破性感染
2. 治疗矛盾性：托珠单抗（tocilizumab）虽改善病例3存活率，但可能加剧免疫抑制
3. 公共卫生警示：免疫缺陷宿主可能成为病毒进化"孵化器"，需加强基因组监测

这些发现为修订高风险人群的疫苗接种策略（如增加加强针频次）提供了循证依据，同时提示需开发不依赖B细胞的保护性免疫策略。论文发表于《Journal of Medical Case Reports》的案例警示价值，远超常规病例报告的科学深度。