神经发育障碍与癫痫的基因检测诊断率系统评价与荟萃分析：染色体微阵列与新一代测序技术的比较研究

本研究针对神经发育障碍(NDDs)和癫痫的基因诊断难题，通过系统评价416项研究(124,937名参与者)，比较染色体微阵列(CMA)与新一代测序技术(NGS)的诊断效能。结果显示全外显子测序(WES)诊断率显著高于CMA(NDDs组35.3% vs 14.8%；癫痫组34.2% vs 13.3%)，支持将WES作为一线检测手段。研究为临床基因检测策略选择提供了循证依据，尤其对伴有畸形特征、药物难治性癫痫等特定表型的患者具有重要指导价值。

　　

神经发育障碍(NDDs)和癫痫是严重影响患者生活质量的两大类疾病，其病因复杂且高度异质。尽管基因检测已成为临床诊断的重要工具，但面对染色体微阵列(CMA)、靶向测序(TS)、全外显子测序(WES)和全基因组测序(WGS)等多种技术选择，临床医生常陷入"选择困难"。更棘手的是，不同检测方法对特定临床表型的诊断效率存在显著差异，而现有指南缺乏基于大样本的循证依据。

为解决这一临床难题，国立成功大学医学院附属医院的研究团队开展了一项迄今为止规模最大的系统评价与荟萃分析。这项发表在《Systematic Reviews》的研究纳入了416项研究、124,937名参与者，首次全面比较了CMA与各类NGS技术在NDDs和癫痫诊断中的效能差异，并揭示了与高诊断率相关的临床特征谱。

研究人员采用PRISMA指南系统检索了截至2024年8月的三大数据库，纳入标准严格限定为样本量≥10例的临床研究。通过随机效应模型进行荟萃分析，并采用Newcastle-Ottawa量表评估研究质量。关键技术方法包括：1)多数据库系统检索策略；2)基于ACMG标准的变异致病性统一分类；3)按疾病亚型和临床特征的分层分析；4)诊断率随时间变化的趋势分析。

在"Results"部分，研究得出多项重要发现：CMA在NDDs和癫痫中的总体诊断率分别为14.8%和13.3%，而NGS技术显著更高。特别值得注意的是，WES表现尤为突出，在NDDs组达到35.3%，癫痫组34.2%，均显著高于TS的23.2%和24.0%。WGS在癫痫组显示出39.1%的最高诊断率。时间趋势分析揭示，2020年后发表的NGS研究诊断率显著提高(NDDs组34.3% vs 25.9%)，反映了生物信息学分析和数据库更新的进步。

亚组分析结果更具临床指导价值："By associated features"数据显示，伴有畸形特征的NDDs患者WES诊断率高达54.7%，综合征型NDDs为37.6%。癫痫患者中，2岁前发病组(32.9%)、药物难治性癫痫(25.4%)和癫痫性脑病(34.7%)的阳性率显著更高。"By testing approach"比较发现，将WES作为一线检测的诊断率(31.2%)略高于CMA后序贯检测(25.6%)，但差异未达统计学意义。

"Discussion"部分深入阐释了这些发现的临床意义。尽管NGS技术优势明显，但研究者强调CMA在检测大片段拷贝数变异(CNV)方面仍不可替代，建议阴性结果时考虑补充CMA或WGS。研究首次量化了数据重分析的附加价值——可提高约10%的诊断率，支持建立定期重分析机制。针对WGS的应用前景，研究者指出当前证据仍有限，但癫痫组39.1%的高诊断率提示其潜在优势，特别是对复杂病例。

这项研究为临床实践提供了多项重要启示：首先，支持将WES作为NDDs和癫痫的一线基因检测；其次，明确了特定临床特征(如畸形面容、早发癫痫等)与高诊断率的关联，有助于精准选择检测对象；最后，提出的"阶梯式检测策略"和"定期重分析"建议，为优化诊断路径提供了循证框架。随着基因检测技术的快速发展和成本下降，这些发现将直接影响全球范围内的临床决策，最终使更多患者受益于精准诊断和个体化治疗。