脉压与阿尔茨海默病患者突触前功能障碍的关联：一项揭示血管老化促进tau病理的队列研究

本研究针对血管老化与阿尔茨海默病(AD)病理的关联机制，通过分析649名认知正常和轻度认知障碍老年人的数据，首次发现脉压(PP)升高通过突触前功能障碍标志物GAP-43加剧tau病理。研究人员证实PP与脑脊液(CSF)中p-tau的正向关联中，81.6%由GAP-43介导，且在Aβ沉积阳性群体中尤为显著，为AD的血管-突触- tau级联假说提供了新证据。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为困扰全球三分之一65岁以上人群的神经退行性疾病，其核心病理特征——β淀粉样蛋白(Aβ)斑块和tau蛋白神经原纤维缠结的形成机制一直是研究热点。近年研究发现，血管老化指标如脉压(PP)与AD生物标志物存在关联，但血管因素如何通过突触功能障碍促进AD进展仍是未解之谜。更关键的是，作为突触可塑性关键蛋白的生长相关蛋白43(GAP-43)虽被证实与AD严重程度相关，但其在血管老化与tau病理间的桥梁作用尚未阐明。

针对这一科学空白，启明大学医学院精神病学系的研究团队利用阿尔茨海默病神经影像学计划(ADNI)数据库，开展了一项纳入649名非痴呆老年人（407例轻度认知障碍和242例认知正常者）的队列研究。通过测量基线脉压、脑脊液(CSF)GAP-43、磷酸化tau(p-tau)及¹⁸F-florbetapir PET成像的皮质Aβ沉积，研究人员首次揭示了PP通过突触前功能障碍加剧tau病理的级联机制，该成果发表于《Scientific Reports》。

研究主要采用多变量线性回归分析PP与生物标志物的关联，通过Bootstrap法验证统计稳健性，并运用中介分析探索GAP-43在PP与p-tau关系中的介导作用。关键实验技术包括：ADNI标准化脑脊液生物标志物检测（Elecsys免疫分析）、¹⁸F-florbetapir PET成像定量Aβ沉积，以及基于临床病史的血管风险评分(VRS)计算。

主要研究结果
脉压与突触前功能障碍及AD病理的关联
数据分析显示，PP每升高1 mmHg，CSF GAP-43水平显著增加26.774 pg/mL（95%CI[12.102,41.447]），同时p-tau和总tau(t-tau)分别升高0.102 pg/mL和0.927 pg/mL。值得注意的是，这种关联在Aβ阳性个体中尤为突出，其GAP-43增幅是Aβ阴性组的8.6倍（B=44.68 vs 5.18）。

Aβ沉积的修饰效应
交互作用分析揭示，皮质Aβ沉积与PP存在显著协同效应（F=12.752，p<0.001）。

进一步分层显示，PP仅在高Aβ负荷群体中与GAP-43显著相关，提示血管损伤与Aβ病理共同加速突触退化。

突触功能障碍的中介作用
中介模型证实，GAP-43介导了PP对p-tau81.6%的效应（间接效应B=0.083，95%CI[0.032,0.142]），而PP的直接效应不显著。

年龄特异性影响
在80-91岁高龄组中，PP与GAP-43的关联斜率显著高于55-79岁组（交互作用F=4.477，p=0.035），可能与老年群体血脑屏障(BBB)通透性增加有关。

这项研究首次阐明血管老化通过突触前功能障碍促进tau病理的级联机制：升高的脉压破坏神经血管单元(NVU)完整性，在Aβ沉积背景下加剧突触损伤，进而通过GAP-43相关通路加速tau病理扩散。该发现不仅为AD的血管假说提供了突触水平的解释，更提示针对脉压的早期干预可能延缓AD进程。未来研究需纵向验证这一机制，并探索其他突触标志物（如SNAP-25）在血管-神经退行性关联中的作用。