基于吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物的TRKA抑制剂计算机辅助设计：癌症靶向治疗新策略

本研究针对TRK（原肌球蛋白受体激酶）抑制剂耐药性问题，通过计算机辅助药物设计（CADD）方法对37种吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物进行系统研究。研究人员采用药效团建模、分子对接、分子动力学（MD）模拟和ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）预测等技术，发现化合物ZINC000013331109具有优异TRKA抑制活性和低肝毒性特征。该研究为克服现有TRK靶向药物（如larotrectinib和entrectinib）的临床耐药问题提供了新思路，相关成果发表在《Scientific Reports》。

　　

在癌症治疗领域，原肌球蛋白受体激酶（Tropomyosin receptor kinases，TRKs）家族蛋白因其在神经发育和肿瘤发生中的关键作用而备受关注。TRKs包括TRKA、TRKB和TRKC三种亚型，当发生NTRK基因融合等遗传变异时，会导致持续激活下游信号通路，进而引发乳腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤。虽然FDA已批准larotrectinib和entrectinib等TRK抑制剂用于临床，但耐药性问题严重制约了治疗效果。面对这一挑战，来自伊朗吉兰大学化学系的研究团队在《Scientific Reports》发表了一项创新研究，通过计算机辅助药物设计开发新型TRKA抑制剂，为克服临床耐药提供了潜在解决方案。

该研究主要采用药效团建模、分子对接、分子动力学模拟和ADMET预测等技术方法。研究人员首先基于37个已知活性的吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物构建药效团模型，随后对ZINC数据库进行虚拟筛选，并通过分子对接和100 ns分子动力学模拟验证候选化合物的结合稳定性，最后利用SwissADME和pkCSM平台进行药物相似性和毒性预测。

药效团建模与验证
研究团队开发的ADRR-1药效团模型包含1个氢键受体（A）、1个氢键供体（D）和2个芳香环（R）特征，能准确识别活性配体。验证显示该模型具有优异的区分能力，ROC曲线下面积（AUC）表现良好，为后续虚拟筛选奠定基础。

分子对接分析
对37个配体的对接研究发现，化合物L5表现出最强结合活性（-14.169 kcal/mol），与TRKA关键残基Glu546、Met620、Lys627和Lys572形成5个常规氢键。虚拟筛选获得的ZINC000013331109（-10.775 kcal/mol）虽评分略低，但具有更优的药物相似性。

分子动力学模拟
100 ns模拟显示L5-TRKA复合物RMSD稳定在4.5 ?，关键残基Met620和Phe698保持90%以上相互作用时间。ZINC000013331109也表现出良好稳定性，其RMSD波动更小（0.1-0.6 ?），提示可能具有更好的药代动力学特性。

ADMET与药物相似性
值得注意的是，ZINC000013331109符合Lipinski五规则（Ro5），且无肝毒性风险，而多数高评分配体和已上市药物entrectinib均显示肝毒性风险。该化合物分子量仅198.17 g/mol，远低于entrectinib（560.64 g/mol），具有更好的类药性特征。

这项研究通过系统性的计算机辅助药物设计，不仅证实吡唑并[3,4-b]吡啶骨架作为TRKA抑制剂的潜力，更发现ZINC000013331109这一具有低毒特性的先导化合物。相比现有临床药物，该化合物分子量更小、结构更简单，且不存在肝毒性风险，为开发新一代TRK靶向药物提供了重要候选分子。特别值得关注的是，研究揭示的Met620等关键相互作用残基，为后续抑制剂优化提供了明确方向。这些发现对解决TRK抑制剂临床耐药问题具有重要价值，为个体化癌症治疗策略开发提供了新思路。