阿霉素诱导的幼年大鼠认知障碍与肠道菌群性别差异研究：揭示化疗脑的肠脑轴机制

本研究针对儿童癌症幸存者常见的化疗诱导认知障碍(CICI)问题，通过建立幼年大鼠模型，首次系统研究了阿霉素(DOXO)对两性认知功能及肠道菌群的差异化影响。研究发现DOXO导致雌性大鼠视觉记忆和雄性大鼠空间记忆受损，并首次揭示雌性大鼠肠道菌群β多样性显著改变，为理解化疗脑的肠脑轴机制提供了新视角。

　　

在儿童癌症治疗领域，阿霉素(DOXO)作为最常用的蒽环类化疗药物，虽然显著提高了治愈率，却给60%以上的年轻患者带来了难以忽视的神经毒性副作用。令人困惑的是，这种无法穿透血脑屏障(BBB)的药物，竟会导致约35%的幸存者出现化疗诱导认知障碍(CICI)，表现为工作记忆、信息处理速度等多方面的功能损害。更令人担忧的是，治疗年龄越小，神经认知后果越严重，这使得探究DOXO神经毒性机制成为当务之急。

美国新泽西州立大学罗格斯分校(Rutgers, The State University of New Jersey)的研究团队在Chadni Patel和Peter D.Cole带领下，创新性地从肠脑轴角度切入，建立了包含两性的幼年Long Evans大鼠模型。研究采用每周2 mg/kg、持续4周的DOXO给药方案，模拟临床25 mg/m²的儿科剂量，通过行为学测试和宏基因组测序技术，系统评估了认知功能变化与肠道菌群的关联。该成果发表在《Scientific Reports》上，为理解CICI机制提供了全新视角。

研究主要采用三大关键技术：1) 建立标准化幼年大鼠DOXO给药模型；2) 通过物体识别(OR)和物体位置(OP)测试评估视觉与空间记忆；3) 采用Illumina NextSeq 2000进行2×150 bp双端测序的宏基因组分析，通过One Codex平台进行生物信息学分析。实验设计严格遵循ARRIVE指南，所有操作均获罗格斯大学动物伦理委员会批准。

【DOXO induces cognitive dysfunction in juvenile rats】
研究发现DOXO治疗导致雄性大鼠从14周龄开始显著体重减轻。开放场地(OF)测试排除了运动功能障碍的干扰。关键发现是：DOXO导致性别特异性认知损伤 - 雄性出现空间记忆缺陷(OP测试通过率显著降低)，而雌性则表现为视觉记忆障碍(OR测试通过率下降)。值得注意的是，PBS对照组两性大鼠在两项测试中均表现正常，证实了DOXO的特异性损伤。

【DOXO-induced visual and Spatial memory deficits do not persist into adulthood】
长期观察显示惊人结果：50%的DOXO处理雄性大鼠在治疗后3个月内死亡，凸显性别特异性毒性。令人意外的是，5个月后复查发现，早期出现的认知缺陷并未持续存在，这与其它化疗药物如甲氨蝶呤(MTX)造成的持久损伤形成鲜明对比。这一发现提示DOXO的神经毒性可能具有独特的可逆机制。

【DOXO treatment induces changes in the gut Microbiome】
宏基因组分析揭示：雌性DOXO组β多样性显著改变(PERMANOVA p=0.008)，PC1解释47.6%的变异。具体表现为放线菌门(Actinobacteria)增加，拟杆菌门(Bacteroidetes)减少。功能分析显示生物素合成I、脂肪酸延伸等代谢通路异常。相比之下，雄性仅个别菌种如Porphyromonadaceae bacterium UBA7183发生改变。引人注目的是，两性共有的变化包括Muribaculum和Paramuribaculum减少，Parabacteroides等增加。

这项开创性研究首次系统揭示了DOXO在幼年动物中诱导的性别特异性认知损伤模式，并建立了肠道菌群改变与神经毒性的潜在关联。特别重要的是，研究发现雌性大鼠对DOXO的微生物组变化更为敏感，这为理解临床报道的女性更易出现"化疗脑"现象提供了实验依据。虽然认知损伤未持续到成年期，但50%的雄性死亡率警示我们需重视DOXO的性别特异性全身毒性。研究提出的肠脑轴机制为开发益生菌干预等新型治疗策略指明了方向，对改善儿童癌症幸存者生活质量具有重要临床意义。未来研究可进一步探索菌群移植能否逆转认知损伤，以及加入临床常用心脏保护剂右雷佐生(Dexrazoxane)后毒性特征的变化。