综述：癌症中的PANoptosis：连接分子机制与治疗创新

这篇综述系统阐述了PANoptosis（一种新型炎症性程序性细胞死亡）在肿瘤发生发展中的关键作用。文章详细解析了ZBP1、AIM2等PANoptosome复合物的分子机制，揭示了其通过整合凋亡（apoptosis）、焦亡（pyroptosis）和坏死性凋亡（necroptosis）途径调控肿瘤免疫微环境（TIME）的特性，并探讨了基于PANoptosis特征的预后预测模型和靶向治疗策略（如纳米药物CBL0137），为克服肿瘤治疗抵抗提供了新思路。

　　

从独立细胞死亡通路到PANoptosis的"死亡连续体"

细胞死亡模式的失调是癌症的重要特征。传统认知中，坏死（necrosis）、凋亡（apoptosis）和焦亡（pyroptosis）通过不同分子机制诱导肿瘤细胞死亡。2019年Kanneganti团队首次提出PANoptosis概念，指细胞在特定刺激下同时发生焦亡、凋亡和坏死性凋亡的现象。这种独特的炎症性程序性细胞死亡（PCD）由PANoptosome复合物调控，包含ZBP1-PANoptosome、AIM2-PANoptosome等六种已鉴定的复合体。

ZBP1-PANoptosome是最早发现的复合体，其通过RHIM结构域识别Z型核酸（Z-DNA/Z-RNA），招募NLRP3、ASC等分子激活caspase-1/6/8和RIPK1/3。而AIM2-PANoptosome则在HSV-1感染中发挥核心防御作用，其缺失会导致宿主死亡率显著升高。值得注意的是，这些复合体之间存在交叉调控，例如干扰素I型（IFN-I）可同时促进ZBP1和AIM2-PANoptosome的形成。

PANoptosis在癌症预后和肿瘤免疫微环境中的交互作用

临床研究表明，基于PANoptosis相关基因（PRGs）的分子特征（PANRS）具有重要预后价值。在前列腺癌中，高PANRS评分患者生存期更长且对免疫治疗反应更好；而在肝胆和胃肠道恶性肿瘤中则呈现相反趋势。这种组织特异性差异可能与微环境组成相关。

PANoptosis通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）和炎症因子（如IL-1β、IL-18）重塑肿瘤免疫微环境（TIME）。在肝癌模型中，DNASE1L3诱导的PANoptosis显著促进树突细胞（DCs）成熟和CD8⁺ T细胞浸润。而纳米材料PorSe-CuPt@CBL通过触发PANoptosis，可减少免疫抑制性调节性T细胞（Tregs）并增加记忆T细胞比例。

PANoptosis在癌症治疗中的靶向策略

直接调控PANoptosome组分展现出治疗潜力。ZBP1激动剂CBL0137可恢复结直肠癌和黑色素瘤中的细胞死亡缺陷，而AIM2的甲基化沉默则可通过表观遗传干预逆转。针对调控网络的策略更为多样：

• 代谢重编程：NFS1缺失通过破坏铁硫（Fe-S）簇生物合成增加活性氧（ROS），增强奥沙利铂敏感性
• DNA损伤响应：SAMHD1缺陷通过cGAS-STING通路激活caspase-8/RIPK3/ASC复合体
• 天然化合物：黄酮类化合物chrysoeriol通过改变线粒体膜电位诱导PANoptosis

纳米医学领域取得突破性进展。pH敏感的FCA NPs共递送二甲双胍（MET）和阿霉素（DOX），通过三途径协同诱导PANoptosis。而放射性COF材料PorSe-CuPt@CBL在放疗条件下触发ZBP1依赖性死亡，显著抑制乳腺癌肺转移。

涉及PANoptosis调控的联合治疗

与传统疗法联用可突破治疗瓶颈。在食管癌中，sulconazole通过抑制糖酵解增强放疗敏感性；而Fusobacterium nucleatum通过SLC7A5-mTORC1轴抑制放疗诱导的PANoptosis，可通过亮氨酸限制饮食逆转