小鼠皮肤-大脑特异性神经环路解码：揭示Trhr+兴奋性中间神经元介导的凉爽感知机制

本研究通过多学科交叉方法揭示了脊髓背角Trhr+兴奋性中间神经元在凉爽感知中的核心作用。研究人员发现TRPM8+感觉传入与Trhr+神经元形成单突触连接，后者通过Calcrl+投射神经元将信号传递至外侧臂旁核，构成完整的皮肤-大脑凉爽感知通路。该发现为理解温度感觉的神经机制提供了新视角，发表于《Nature Communications》。

　　

温度感知是生物体维持稳态和避免热损伤的关键能力。尽管已发现瞬时受体电位melastatin 8型(TRPM8)等分子温度传感器，但传递凉爽信号的中枢神经环路仍不清楚。这一知识空白限制了我们对温度感知机制的理解，也阻碍了相关感觉障碍治疗策略的开发。

密歇根大学的研究人员通过整合行为遗传学筛选、病毒示踪、电生理记录和双光子钙成像等技术，在小鼠模型中系统研究了凉爽感知的神经基础。研究发现脊髓背角浅层表达促甲状腺激素释放激素受体(Trhr⁺)的兴奋性中间神经元构成凉爽感觉的中枢枢纽。这些神经元接受TRPM8⁺感觉传入的单突触输入，特异性地被非伤害性凉爽刺激激活。研究还鉴定出一群表达降钙素受体样受体(Calcrl⁺)的脊髓投射神经元，它们汇聚接收来自TRPM8⁺传入和Trhr⁺中间神经元的输入，并将凉爽特异性信号传递至外侧臂旁核(lPBN)。该成果发表于《Nature Communications》。

关键技术方法包括：1) 采用双重组酶依赖的遗传策略选择性消融脊髓特定神经元；2) 双室记录系统同步监测背根神经节和脊髓神经元活动；3) 在体双光子钙成像记录神经元对温度刺激的动态响应；4) 光遗传学技术特异性操控神经环路功能；5) 单细胞RT-PCR鉴定神经元分子特征。

研究结果部分：

"Uncovering cool-transmission neurons in the SC via behavioral genetic screening"：通过行为遗传学筛选发现消融脊髓Calb1⁺神经元导致小鼠对15-25°C凉爽刺激反应缺陷，而对伤害性冷热刺激反应正常。

"Defining cool-sensitive Calb1⁺ spinal neurons for cool transmission"：双室记录系统证实37.7%的Calb1⁺神经元对TRPM8激动剂icilin产生兴奋性突触后电流，29.5%可被激活产生动作电位。

"The Trhr population of Calb1⁺ neurons is a key mediator of cool sensation"：RNAscope显示96.9%的Trhr⁺神经元共表达Calb1和Vglut2，在体钙成像证实其特异性响应15°C刺激。

"Mapping the skin-to-brain circuit dedicated to cool sensation"：跨突触逆行示踪发现63.2%的Trhr⁺神经元上游输入来自TRPM8⁺感觉神经元，电生理记录证实其为单突触连接。

研究结论表明，脊髓背角存在一个由Trhr⁺兴奋性中间神经元和Calcrl⁺投射神经元组成的"前馈放大"微环路，专门介导非伤害性凉爽信号的检测和传递。该环路通过Trhr⁺神经元接收外周TRPM8⁺感觉输入并放大信号，再通过Calcrl⁺神经元将信息传递至脑干臂旁核，构成完整的皮肤-大脑凉爽感知通路。这一发现不仅为温度感觉的神经机制提供了新见解，也为研究其他体感模态的神经环路机制建立了框架。研究支持特异性理论，表明特定感觉模态可能通过专门的神经通路进行处理，同时揭示了前馈放大这一新的神经计算原理在体感信息处理中的重要作用。