基于Transformer架构的Ligand-Transformer模型：突破蛋白质-小分子相互作用预测的序列驱动新范式

本研究针对传统高通量实验筛选成本高、效率低的问题，开发了基于Transformer架构的深度学习模型Ligand-Transformer。该模型通过输入蛋白质氨基酸序列和小分子拓扑结构，可同时预测结合亲和力（pKd）和复合物构象空间，成功应用于EGFRLTC突变体抑制剂筛选（命中率58%，纳摩尔级活性）和ABL激酶构象种群偏移预测，为早期药物设计提供了高效计算工具。

　　

在药物研发领域，蛋白质与小分子的相互作用机制研究一直是核心挑战。传统高通量筛选方法不仅耗费数百万美元成本，且存在大量假阳性结果。尤其对于EGFR^{L858R/T790M/C797S}（LTC）这类导致癌症耐药的三重突变体，现有抑制剂普遍失效。更棘手的是，激酶蛋白如ABL存在动态构象变化（如DFG-in/out状态），传统结构预测方法难以捕捉配体结合后的构象重排。这些瓶颈严重制约了靶向药物的开发效率。

英国剑桥大学的研究团队在《Nature Communications》发表的研究中，创新性地将AlphaFold2的蛋白质序列编码能力与GraphMVP的小分子几何学习框架相结合，构建了Ligand-Transformer模型。该模型通过12层交叉注意力网络处理异构图数据，实现了从序列直接预测复合物构象与亲和力。关键技术包括：（1）基于PDBbind2020数据集（13,420个复合物）的迁移学习；（2）利用AlphaFold2中间层输出获取蛋白质多尺度特征；（3）通过GraphMVP的3D几何预训练增强小分子表征；（4）距离矩阵约束的构象种群重加权算法。

性能验证与基线对比
在PDBbind2020测试集上，模型预测结合亲和力的Pearson相关系数达0.88，显著优于HAC-Net等基线方法。距离预测精度方面，95%的残基-配体原子距离误差小于2?，为构象分析奠定基础。

EGFR^LTC抑制剂发现
通过筛选TargetMol库（5,600个化合物），模型成功鉴定出7个活性化合物，其中C10（IC₅₀=1.2 nM）和C1（IC₅₀=5.5 nM）展现强效抑制。值得注意的是，模型通过E762-G857距离预测（<5.3?为aC-helix-in状态）准确区分了变构与正构抑制剂，实验验证了新型萘啶衍生物C1的ATP竞争机制。

ABL激酶构象调控解析
针对ABL的A/I₁/I₂三态系统，模型通过重加权60个NMR结构（PDB 6XR6/7/G），准确预测了11种抑制剂诱导的构象偏好。例如结合达沙替尼时，V308-F401距离扩展至14?（DFG-out态），与实验观测的I₂态占比82%高度吻合。

这项研究开创了序列驱动药物设计的新范式。相比传统分子对接（如Vina-GPU），Ligand-Transformer速度提升两个数量级，且能捕捉构象动态变化。其突破性在于：（1）摆脱对实验结构的依赖，仅需序列与配体SMILES即可预测复合物性质；（2）通过距离矩阵量化构象种群偏移，为变构调节剂设计提供新工具；（3）成功应用于难成药靶点（如EGFR^LTC）的抑制剂发现。该技术有望重塑早期药物筛选流程，为攻克耐药突变和动态靶点提供新思路。