ARID1A突变通过激活2型免疫微环境驱动胃癌发生：WNT通路抑制与IL-33/IL-13轴的关键作用

研究人员针对ARID1A突变在胃癌（GC）中的致癌机制不明确的问题，通过构建Tff1Cre; Arid1aflox/flox;Cdkn2aflox/flox;LSL-Pik3caH1047R小鼠模型（APP小鼠），发现ARID1A缺失通过抑制WNT/β-catenin通路诱导IL-33过表达，激活2型免疫微环境（ILC2s、M2巨噬细胞等），并与PIK3CA突变协同促进AKT磷酸化。靶向IL-33/IL-13或AKT抑制剂可抑制肿瘤进展，为EBV相关或ARID1A突变胃癌提供新治疗策略。

　　

胃癌是全球高发恶性肿瘤，其分子机制复杂多样。其中，ARID1A基因突变在Epstein-Barr病毒（EBV）相关胃癌中检出率高达40%-55%，且常伴随PIK3CA突变和CDKN2A沉默，但三者协同致癌的机制尚未阐明。同时，ARID1A突变如何影响肿瘤微环境免疫特征，尤其是近年来备受关注的2型免疫反应，仍是未解之谜。东京大学医学研究院（The University of Tokyo Graduate School of Medicine）的研究团队在《iScience》发表重要成果，通过多组学分析和基因工程小鼠模型，揭示了ARID1A突变通过表观遗传调控驱动胃癌发生的新机制。

研究人员综合运用基因工程小鼠模型（包括APP三突变小鼠）、类器官培养、单细胞RNA测序（scRNA-seq）、免疫组化及TCGA数据库分析等技术。首先构建了模拟人类EBV相关胃癌遗传特征的APP小鼠，通过转录组和病理学分析发现2型免疫特征；随后利用类器官模型和shRNA敲除验证ARID1A-WNT-IL-33调控轴；最后通过抗体中和实验和AKT抑制剂治疗探索靶向策略。

Arid1a缺失与Pik3ca突变协同诱导胃黏膜增生和胃癌

通过TCGA数据库确认EBV阳性胃癌中ARID1A/PIK3CA共突变特征后，构建的APP小鼠在6个月时100%发生胃窦腺癌，显著早于单突变模型。组织学显示ARID1A缺失导致pit细胞谱系异常增生，而PIK3CA突变进一步加速这一进程，提示二者通过不同通路协同促癌。

ARID1A突变驱动2型免疫优势微环境

转录组分析发现ARID1A突变组中IL-33表达显著上调（>50倍）。单细胞测序揭示IL-33主要来源于干细胞/祖细胞（SPG）和pit细胞谱系，伴随metaplasia标志物（Tff2、Cd44）升高。免疫微环境分析显示ILC2s、嗜酸性粒细胞、M2巨噬细胞浸润增加，形成独特的2型免疫特征。

WNT通路抑制是IL-33上调的关键机制

类器官实验证实ARID1A缺失通过抑制CTNNB1/β-catenin和AXIN2表达，导致WNT信号失活。谱系追踪显示Lgr5⁺干细胞中ARID1A缺失诱导IL-33⁺克隆扩增，最终占据整个腺体。TCGA数据支持ARID1A突变胃癌中WNT靶基因（如AXIN2）普遍下调。

靶向治疗策略的有效性验证

中和IL-33抗体使APP小鼠肿瘤体积缩小40%，ICOS抗体（靶向ILC2s）和IL-13抗体同样显著抑制肿瘤生长。体外实验显示ARID1A缺失诱导AKT Ser473磷酸化，而PIK3CA突变驱动Thr308位点激活，MK-2206（AKT抑制剂）可阻断双重突变细胞的增殖优势。

人类胃癌中的保守性验证

72例胃癌组织芯片显示ARID1A阴性病例IL-33表达更高。TCGA分析证实EBV阳性或ARID1A突变胃癌中ILC2标志物（ICOS、GATA3）上调，CIBERSORTx显示M2巨噬细胞和肥大细胞活化。单细胞数据进一步揭示低ARID1A表达肿瘤细胞富集PI3K/AKT通路和哮喘相关基因集。

这项研究首次阐明ARID1A突变通过"表观遗传重编程-WNT抑制-IL-33/2型免疫激活"轴驱动胃癌的分子机制，不仅解释了EBV相关胃癌的特殊免疫微环境特征，还为临床转化提供三大方向：①IL-33/IL-13中和抗体（如itepekimab）可用于早期干预；②AKT抑制剂对ARID1A/PIK3CA共突变患者可能具有协同疗效；③2型免疫标志物可作为分子分型的辅助指标。值得注意的是，ARID1A突变在多种癌症（如卵巢癌、子宫内膜癌）中高频出现，该发现或为泛癌种治疗策略提供新思路。