从肠道到大脑：多奈哌齐与尼莫地平联合治疗通过调控肠道菌群及代谢物改善阿尔茨海默病认知障碍

为解决阿尔茨海默病（AD）单靶点药物治疗效果有限的问题，研究人员开展多奈哌齐（DNP）与尼莫地平（NMD）联合治疗机制研究。通过整合药效学、微生物组学和粪便代谢组学分析，发现DNP+NMD通过调节肠道菌群（如增加乳杆菌属、减少瘤胃球菌属）、调控脂肪酸代谢等6条关键通路，降低海马区AChE、GSK-3β等神经毒性标志物，显著改善AD大鼠认知功能。该研究为AD的肠道-脑轴干预提供新策略。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为全球老龄化社会最棘手的神经退行性疾病之一，其核心病理特征——β淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结，至今仍是医学界难以攻克的堡垒。更令人忧心的是，传统基于"淀粉样蛋白级联假说"开发的单靶点药物屡屡在临床试验中折戟，迫使科学家将目光转向肠道-脑轴（GBA）这一新兴领域。越来越多的证据表明，肠道菌群失调会通过分泌脂多糖（LPS）等毒素破坏血脑屏障，诱发神经炎症，加速AD进程。在这一背景下，临床上常用的乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐（DNP）与钙通道阻滞剂尼莫地平（NMD）联用方案虽显示协同疗效，但其作用机制尤其是肠道微生态调控维度始终迷雾重重。

为破解这一科学谜题，中国国家自然科学基金资助项目团队通过构建Aβ25-35海马注射AD大鼠模型，采用Morris水迷宫行为学评估、16S rRNA高通量测序和超高效液相色谱-四级杆-飞行时间质谱（UPLC-Q-TOF-MS）等前沿技术，首次系统揭示了DNP+NMD联合治疗的"肠-脑"调控机制。研究发现，该治疗方案不仅能显著降低血清IL-6、TNF-α等促炎因子水平，抑制海马区乙酰胆碱酯酶（AChE）和糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）活性，更重要的是重塑了肠道菌群生态——使有益菌乳杆菌属（Lactobacillus）和普雷沃菌属（Prevotella）丰度提升2.3倍，同时使致病菌阿克曼菌（Akkermansia）降低67%。代谢组学进一步发现28种差异代谢物通过亚油酸代谢、类固醇激素合成等6条通路发挥作用，其中花生四烯酸代谢产物与菌群变化的Spearman相关系数达0.82，证实了"菌群-代谢物-神经保护"的级联效应。

在技术方法层面，研究团队首先通过立体定位仪将Aβ25-35精准注射至SD大鼠双侧海马CA1区建立AD模型，采用Morris水迷宫评估空间学习记忆能力；随后收集粪便样本进行16S rRNA基因V3-V4区测序分析菌群组成，并运用UPLC-Q-TOF-MS非靶向代谢组学检测代谢物变化；最后通过免疫组化观察海马神经元形态，ELISA检测炎症因子水平，Western blot分析相关蛋白表达。

【材料与方法】部分显示，实验采用ThermoFisher Scientific提供的色谱级试剂，Aβ25-35购自Sigma Aldrich，所有动物实验均通过伦理审查。

【结果】部分的关键发现包括：

1. 行为学改善：DNP+NMD组大鼠逃避潜伏期缩短58%，平台穿越次数增加3倍，证明联合治疗显著改善空间记忆（P<0.01）。
2. 神经保护：治疗组海马CA1区神经元排列紧密，尼氏体恢复，小胶质细胞激活减少40%。
3. 菌群重塑：普雷沃菌科相对丰度从2.1%升至7.3%，而瘤胃球菌属从12.4%降至5.8%。
4. 代谢重编程：共鉴定出28种差异代谢物，其中亚油酸、脱氧胆酸等神经保护代谢物水平上调2.1-3.5倍。

【讨论与结论】指出，该研究首次阐明DNP+NMD通过"抑制AChE/GSK-3β-调节菌群-优化代谢网络"三重机制发挥神经保护作用。特别是发现该方案能同步纠正AD相关的胆汁酸代谢紊乱和脂肪酸合成异常，这为开发基于肠道菌群调控的AD联合疗法提供了理论依据。论文通讯作者Yuanyuan Liu强调，该发现不仅解释了临床联合用药的优势机制，更为AD治疗开辟了"多靶点协同干预肠道微生态"的新思路，相关成果已发表于《Biochemical and Biophysical Research Communications》。