基于微球-囊泡杂化系统的肿瘤免疫治疗新策略：通过调控先天与适应性免疫重塑肿瘤微环境

肿瘤免疫治疗面临肿瘤微环境(TME)免疫抑制的严峻挑战。研究人员开发了一种新型药物递送系统(SMART-DDS)，通过GelMA微球负载TIM-3抗体并与装载EZH2抑制剂EPZ6438的肿瘤细胞囊泡偶联，实现MMP2响应性释放。该系统可同时激活M1型TAMs、增强TADCs功能并阻断TIM-3免疫检查点，为骨肉瘤治疗提供了兼具靶向性、自放大效应的创新方案。

　　

肿瘤免疫治疗近年来成为癌症研究的热点，但肿瘤微环境(TME)的免疫抑制特性严重制约了治疗效果。特别是骨肉瘤等恶性肿瘤中，肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的M2型极化、树突状细胞(TADCs)功能抑制以及TIM-3等免疫检查点的过度激活，共同构成了阻碍免疫治疗的"铜墙铁壁"。如何突破这些屏障，实现先天免疫与适应性免疫的协同激活，成为研究者亟待解决的难题。

苏州大学的研究团队在《Biomaterials》发表了一项突破性研究，他们巧妙设计了一种名为SMART-DDS的微球-囊泡杂化系统。该系统以明胶甲基丙烯酰(GelMA)微球为载体，通过MMP2响应性肽段DPG连接载有EZH2抑制剂EPZ6438的K7M2骨肉瘤细胞囊泡，同时负载TIM-3抗体。这种设计实现了三大创新：利用肿瘤细胞同源囊泡实现靶向递送，通过EPZ6438诱导TAMs向促炎的M1型极化，以及通过αTIM-3阻断免疫抑制信号。

研究采用微流控技术制备GelMA微球，通过挤出法获得肿瘤细胞源性囊泡，并利用MMP2敏感型DPG肽段实现TME响应性药物释放。动物实验采用BALB/c小鼠骨肉瘤模型评估治疗效果，通过流式细胞术分析免疫细胞亚群变化。

研究结果显示：在"合成与表征"部分，该系统展现出理想的粒径分布(15-25μm)和MMP2依赖性释放特性，体外实验证实EPZ6438@Vs能显著提高骨肉瘤细胞凋亡率。"体内抗肿瘤效果"证明治疗组肿瘤体积缩小62%，且CD8⁺T细胞浸润增加3倍。"免疫调节机制"部分揭示该系统使M1型TAMs比例从25%提升至68%，并降低TIM-3⁺DCs比例达60%。"安全性评估"显示主要器官未见明显病理损伤。

结论部分指出，SMART-DDS通过三重机制协同作用：直接杀伤肿瘤细胞释放抗原，通过EPZ6438重塑TME免疫景观，以及αTIM-3阻断免疫检查点。这种"一石三鸟"的策略不仅为骨肉瘤治疗提供了新思路，其模块化设计理念更可拓展至其他恶性肿瘤治疗。特别值得注意的是，系统具备的S(持续释放)、M(免疫调节)、A(自放大)、R(响应性)、T(靶向)特性，为下一代智能药物递送系统树立了新标杆。该研究将局部药物递送与全身免疫调控有机结合，推动了癌症免疫治疗从"单靶点"向"多维度"干预的范式转变。