综述：外泌体在乳腺癌中的综合视角：在进展、诊断、监测和治疗中的作用

这篇综述全面阐述了外泌体（exosomes）在乳腺癌（BC）中的多重作用机制，涵盖其在肿瘤微环境（TME）中介导的细胞间通讯、诊断标志物开发（如miRNAs和circRNAs）、治疗抵抗（如HER2+耐药）以及基于免疫细胞（CAR-T/NK）和工程化外泌体的新型治疗策略，为乳腺癌精准诊疗提供了前沿视角。

　　

外泌体与乳腺癌：从致病机制到治疗突破

外泌体在乳腺癌诊断与进展中的作用

外泌体作为细胞间通讯的关键媒介，在乳腺癌（BC）进展中扮演复杂角色。肿瘤细胞来源外泌体（TEXs）通过传递miR-500a-5p、circRHOT1等非编码RNA，激活USP28和NR2F6通路，促进肿瘤增殖。癌症相关成纤维细胞（CAFs）分泌的外泌体携带miR-18b，通过稳定Snail转录因子诱导上皮-间质转化（EMT），驱动转移。值得注意的是，血清中外泌体circPSMA1和miR-1304-3p水平与三阴性乳腺癌（TNBC）侵袭性显著相关，成为潜在诊断标志物。

治疗抵抗的幕后推手

外泌体介导的耐药机制尤为突出。CAFs来源外泌体通过miR-22抑制PTEN，导致他莫昔芬耐药；而TNBC细胞外泌体中的cirmiR-20a-5p可削弱CD8⁺ T细胞功能，引发PD-1抗体耐药。更棘手的是，治疗压力下肿瘤细胞外泌体EphA2表达上调，通过ERK1/2通路增强转移潜能，形成"耐药-转移"恶性循环。

免疫微环境的操纵者

外泌体通过调控免疫细胞表型塑造免疫抑制性TME。BC细胞外泌体递送circ-0100519至巨噬细胞，通过USP7/NRF2轴诱导M2极化；而携带Lin28B的外泌体则促进PD-L2⁺中性粒细胞扩增。尤为关键的是，外泌体表面PD-L1可直接耗竭T细胞，这种免疫逃逸机制在HER2⁺亚型中尤为显著。

外泌体治疗策略的创新应用

基于外泌体的治疗呈现多元化策略：

1. 肿瘤疫苗：工程化TEXs装载α-乳白蛋白和TLR3激动剂Hiltonol，显著增强树突状细胞（DCs）交叉呈递能力，在小鼠模型中诱导肿瘤特异性CD8⁺ T细胞应答。

2. 免疫重编程：NK细胞外泌体天然富含let-7b-5p，通过抑制CDK6-RB通路阻滞肿瘤周期；而M1型巨噬细胞外泌体搭载OX40L，可逆转M2型巨噬细胞的免疫抑制作用。

3. 靶向递送系统：CAR-NK细胞外泌体与纳米炸弹整合形成的"HER2靶向纳米弹"，通过诱导铁死亡特异性杀伤肿瘤，且无脱靶毒性。

挑战与前景

尽管外泌体在液体活检和靶向治疗中潜力巨大，但临床应用仍面临标准化生产、载药效率等瓶颈。最新临床试验（如NCT05955521）正探索外泌体作为HER2⁺乳腺癌预后标志物的可行性。未来研究需结合人工智能（AI）解析外泌体miRNA谱与治疗响应的关联，推动个体化诊疗时代的到来。

注：所有机制描述均源自原文实验数据，包括动物模型验证和患者样本分析。