烯基丁基氨基甲酸酯交联稳定α-螺旋肽：长度、立体化学与方向性的协同优化策略

为解决α-螺旋肽易降解、结构不稳定的问题，研究人员开发了基于烯基丁基氨基甲酸酯（alkenyl butylcarbamate）的新型交联策略，通过闭环复分解反应（RCM）实现i,i+7位点精准交联。研究发现13原子长度的hex-2-enyl butylcarbamate交联能显著增强α螺旋度（45倍抗胰蛋白酶降解能力），其亲水性、化学稳定性及构象刚性为靶向膜蛋白的肽类药物设计提供了新思路。

　　

在生物医药领域，α-螺旋肽因其特异性识别能力成为靶向治疗的热门候选，但天然肽链的柔性结构导致其易被蛋白酶降解，严重制约临床应用。传统全烃类交联（all-hydrocarbon stapling）虽能增强螺旋稳定性，却因过度疏水性引发溶解性问题。这一矛盾促使科学家探索兼具刚性、亲水性和化学稳定性的新型交联策略。

韩国基础科学研究院（National Research Foundation of Korea）的Young-Woo Kim团队在《Bioorganic》发表研究，创新性地采用烯基丁基氨基甲酸酯交联系统。通过将α-烯基丙氨酸与Nε-Alloc-Lys（烯丙氧羰基保护赖氨酸）进行RCM反应，构建了长度可调（11-13原子）、立体构型可控（R/S型）的i,i+7交联网络。研究运用圆二色谱（CD）分析螺旋度、高效液相色谱（HPLC）监测RCM效率，并通过胰蛋白酶降解实验评估稳定性。

关键研究发现

1. 交联长度优化：13原子hex-2-enyl butylcarbamate交联使螺旋含量提升最显著，较未修饰肽提高45倍抗胰蛋白酶降解能力。
2. 立体化学效应：(R)-烯基丙氨酸与(S)-烯基丙氨酸组合显著影响RCM产率和螺旋稳定性，证明空间排列对构象约束的敏感性。
3. 方向性调控：交联取向（N→C或C→N）直接影响肽链的溶剂可及性，反向交联体显示更高的蛋白酶抗性。
4. 化学稳定性：氨基甲酸酯键在生理条件下抗非酶水解性能优于传统酯键交联。

结论与意义
该研究建立了模块化交联平台，首次实现长度、立体化学与方向性的三维精准调控。其亲水特性克服了全烃类交联的溶解性缺陷，13原子交联的刚性构象为靶向GPCRs（G蛋白偶联受体）等膜蛋白提供了新工具。未来可拓展至肿瘤靶向肽、病毒融合抑制剂等领域，推动螺旋肽药物的临床转化。