IDH1突变型AML治疗新突破：艾伏尼布联合阿扎胞苷长期随访研究证实显著生存获益

针对不适合强化疗的IDH1突变型急性髓系白血病(AML)患者，AGILE研究通过长期随访(中位28.6个月)证实，艾伏尼布(ivosidenib)联合阿扎胞苷(azacitidine)较安慰剂组显著延长中位总生存期(29.3 vs 7.9个月，HR=0.42)，提高输血独立性(53.8% vs 17.1%)，部分患者达到分子学可测量残留病(MRD)阴性，为这类难治患者确立了新的治疗标准。

　　

急性髓系白血病(AML)作为最具侵袭性的血液恶性肿瘤之一，其中约6-10%患者携带IDH1基因突变，这类患者往往对传统化疗反应不佳且预后较差。对于不适合强化疗的老年或体弱患者，治疗选择更为有限，中位生存期通常不足12个月。异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)突变导致肿瘤代谢重编程，产生致癌代谢物2-羟基戊二酸(2-HG)，成为靶向治疗的重要突破口。

研究人员开展的AGILE III期临床试验(NCT03173248)在《Blood Advances》发表最新长期随访结果。这项国际多中心研究纳入148例初治IDH1突变型AML患者，随机接受IDH1抑制剂艾伏尼布联合去甲基化药物阿扎胞苷(73例)或安慰剂联合阿扎胞苷(75例)。中位随访28.6个月的数据显示，实验组中位总生存期(OS)达29.3个月，较对照组7.9个月显著延长(HR=0.42，p<0.0001)，且53.8%患者实现输血独立性，显著高于对照组的17.1%。特别值得注意的是，在可评估分子学可测量残留病(MRD)的33例患者中，10例达到MRD阴性状态，提示深度缓解。

研究采用的主要方法包括：1) 随机双盲安慰剂对照设计；2) 使用二代测序技术监测IDH1变异等位基因频率(VAF)和MRD状态；3) 按国际工作组标准评估血液学恢复和输血需求；4) 采用Cox比例风险模型分析生存数据。

【主要结果】

1. 生存获益：艾伏尼布组24个月OS率为53.8%，显著高于对照组的17.1%，且无事件生存期(EFS)同样显著改善(HR=0.33)。
2. 血液学恢复：实验组中性粒细胞和血小板恢复更快，中位恢复时间分别为29天和27天，较对照组缩短约2周。
3. MRD分析：在0.1% VAF阈值下，MRD阴性患者(n=10)与阳性患者(n=23)的OS无统计学差异，但采用探索性1% VAF阈值时，MRD状态显示出更好的预后预测价值。
4. 安全性：长期随访未发现新的安全信号，最常见≥3级不良事件为发热性中性粒细胞减少(28.8%)和肺炎(21.9%)。

研究结论强调，艾伏尼布-阿扎胞苷组合创造了IDH1突变型AML患者迄今报道的最长生存获益(29.3个月)，且不受基线IDH1变异类型、VAF水平或共突变情况影响。值得注意的是，MRD状态分析提示需要优化检测阈值以提高预后预测准确性。这些结果不仅确立了该方案作为不适合强化疗患者的新标准治疗，也为开发MRD指导的个体化治疗策略提供了重要依据。讨论部分特别指出，该研究首次证实靶向代谢药物联合表观遗传调节剂可在难治性AML中产生持久缓解，为其他血液肿瘤的联合治疗研究提供了范式。