Brexucabtagene autoleucel治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤的真实世界疗效分析：CIBMTR多中心研究启示

针对复发/难治性套细胞淋巴瘤(r/r MCL)的治疗困境，研究人员通过国际血液和骨髓移植研究中心(CIBMTR)注册系统，对476例接受brexucabtagene autoleucel(brexu-cel)治疗的r/r MCL患者开展前瞻性研究。结果显示总体缓解率达91%，1年总生存率76%，证实了CAR-T疗法在真实世界中的卓越疗效，为临床决策提供了重要循证依据。

　　

套细胞淋巴瘤(Mantle cell lymphoma, MCL)作为B细胞非霍奇金淋巴瘤的特殊亚型，具有侵袭性强、易复发的临床特征。尽管布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(Bruton’s tyrosine kinase inhibitor, BTKi)等靶向药物改善了患者预后，但复发/难治性(r/r)病例仍面临治疗选择有限、生存期短的严峻挑战。嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T)疗法的出现为这类患者带来了曙光，其中靶向CD19的brexucabtagene autoleucel(brexu-cel)在关键II期ZUMA-2临床试验中展现出惊人疗效，于2020年获得FDA批准。然而，临床试验受严格入排标准限制，其结论能否推广至异质性更强的真实世界人群？不同预处理方案患者疗效是否存在差异？这些问题的解答对临床实践具有重大指导意义。

国际血液和骨髓移植研究中心(Center for International Blood and Marrow Transplant Research, CIBMTR)的研究人员利用其全球最大的移植登记系统，对2020年7月至2022年12月期间接受brexu-cel治疗的476例r/r MCL患者进行了前瞻性队列分析。这项发表在《Blood Advances》的研究，通过中位13.5个月的随访，首次全面揭示了CAR-T疗法在真实世界中的临床应用图谱。研究采用多变量回归分析评估了既往BTKi治疗、自体造血干细胞移植(auto-HCT)、苯达莫司汀(bendamustine)使用史等关键因素对疗效和安全性的影响，并创新性地按治疗线数(1-2线 vs ≥3线)进行分层分析。

研究团队通过CIBMTR标准化数据采集系统收集患者基线特征、治疗反应及不良事件数据，采用修订版淋巴瘤反应标准评估疗效，使用累积发生率函数计算非复发死亡率(non-relapse mortality, NRM)，并应用Cox比例风险模型分析预后因素。特别关注了细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(immune effector cell–associated neurotoxicity syndrome, ICANS)的发生规律。

【总体疗效令人振奋】
分析显示brexu-cel在真实世界中保持惊人活性：总体缓解率(ORR)达91%，完全缓解(CR)率82%，与ZUMA-2试验的93%和67%相当。1年总生存(OS)率和无进展生存(PFS)率分别为76%和63%，显著优于传统挽救治疗方案。值得注意的是，早期复发率较低，输注后6个月内仅21%患者出现疾病进展，证实CAR-T细胞在体内具有持久抗肿瘤活性。

【预处理方案影响疗效格局】
分层分析揭示重要临床现象：既往接受auto-HCT的患者表现出更优的持续缓解，6个月内疾病进展风险降低51%(HR 0.49)。这可能与移植后免疫重建改善CAR-T细胞扩增有关。相反，苯达莫司汀预处理患者发生持续血小板减少的风险增加90%(OR 1.90)，提示需要密切监测血液毒性。

【治疗线数决定预后】
突破性发现是早期使用brexu-cel(1-2线治疗)较晚期(≥3线)显著降低36%的复发风险(HR 0.64)。这一结果挑战了传统"阶梯治疗"模式，支持在疾病负荷较低时尽早应用CAR-T疗法，为临床实践模式转变提供关键证据。

【安全性特征总体可控】
任何级别CRS和ICANS发生率分别为89%和61%，与注册试验基本一致。但auto-HCT史患者ICANS风险增加66%(OR 1.66)，机制可能与血脑屏障通透性改变有关。非复发死亡率8%处于可接受范围，主要与感染并发症相关。

这项迄今最大规模的真实世界研究证实，brexu-cel在不同治疗背景的r/r MCL患者中均能保持卓越疗效，突破了传统靶向治疗的多重耐药困境。研究首次证实早期干预(1-2线治疗)可获得更优生存，将可能改写临床指南的推荐时机。对预处理方案毒副作用的量化评估为个体化治疗决策提供了精确导航，特别是对苯达莫司汀或auto-HCT经治患者的风险管理具有直接指导价值。该研究建立的真实世界疗效评估框架，为其他CAR-T产品的临床转化提供了重要方法学参考。随着随访时间延长，这些数据将继续揭示CAR-T疗法在淋巴瘤领域的长期价值，推动精准免疫治疗时代的到来。