叶黄素通过调控miR-135b-5p/SIRT1轴抑制小胶质细胞M1极化改善帕金森病神经炎症

本研究针对帕金森病(PD)中神经炎症与小胶质细胞过度激活的关键病理机制，揭示了叶黄素通过抑制miR-135b-5p表达上调SIRT1，从而调控小胶质细胞M1/M2极化平衡，显著改善MPTP诱导的PD小鼠运动障碍并保护多巴胺能神经元。该发现为PD的靶向治疗提供了新策略。

　　

帕金森病作为一种常见的神经退行性疾病，其典型病理特征是中脑黑质多巴胺能神经元进行性丢失，患者会出现运动迟缓、震颤等典型症状。尽管现有治疗手段能缓解症状，但无法阻止疾病进展。近年研究发现，小胶质细胞介导的神经炎症在PD发病中扮演关键角色——过度激活的小胶质细胞会释放大量促炎因子如TNF-α、IL-1β，形成"神经炎症-神经元损伤"的恶性循环。因此，寻找能调控小胶质细胞极化的天然活性物质成为研究热点。

昆明医科大学第二附属医院的研究团队在《Brain Research Bulletin》发表的重要成果，聚焦于类胡萝卜素家族成员叶黄素。这种存在于深绿色蔬菜中的天然化合物，因其卓越的抗氧化和抗炎特性备受关注。研究人员通过构建MPTP诱导的PD小鼠模型和LPS刺激的BV2小胶质细胞炎症模型，结合行为学测试、免疫组化、Western blot等技术，首次阐明叶黄素通过miR-135b-5p/SIRT1轴调控小胶质细胞极化的分子机制。

研究主要采用四大关键技术：1) 动物行为学分析（旋转棒和爬杆实验评估运动功能）；2) 免疫荧光双标技术检测小胶质细胞标记物Iba-1与极化标志物iNOS(M1型)/Arg1(M2型)共定位；3) 双荧光素酶报告基因和RNA免疫共沉淀(RIP)验证miR-135b-5p与SIRT1的靶向关系；4) ELISA检测炎症因子谱。

研究结果可分为五个重要发现：

1. 叶黄素改善PD动物模型症状：在MPTP诱导的PD小鼠中，叶黄素治疗组旋转棒停留时间延长56%，爬杆时间缩短42%，TH阳性神经元数量增加2.3倍，同时促炎因子TNF-α水平下降61%。
2. 调控小胶质细胞极化表型：20μM叶黄素使LPS刺激的BV2细胞M1标志物iNOS蛋白表达降低72%，而M2标志物Arg1提升1.8倍，呈现剂量依赖性。
3. SIRT1的关键作用：siRNA沉默SIRT1后，叶黄素对M1极化的抑制作用被逆转，IL-6水平反弹至LPS组的85%。
4. miR-135b-5p的靶向调控：双荧光素酶实验证实miR-135b-5p直接结合SIRT1的3'UTR，其抑制剂可使SIRT1 mRNA水平升高2.1倍。
5. 体内验证调控轴：在PD小鼠中注射miR-135b-5p激动剂后，叶黄素对运动功能的改善作用被抵消，Iba-1⁺/iNOS⁺细胞比例回升至MPTP组的78%。

这项研究的重要意义在于：首次揭示叶黄素通过"miRNA-表观遗传"途径（miR-135b-5p/SIRT1轴）调控小胶质细胞极化的新机制，为理解类胡萝卜素的神经保护作用提供了理论突破。从转化医学角度看，该发现不仅为PD的膳食干预提供了科学依据（每日10mg/kg叶黄素相当于人类等效剂量约0.8mg/kg），更提示miR-135b-5p可能成为PD治疗的潜在生物标志物。值得注意的是，研究也发现SIRT1激活可能通过去乙酰化NF-κB等下游通路发挥抗炎作用，这为开发多靶点神经保护剂指明了新方向。

当然，该研究也存在一些局限，如未阐明叶黄素血脑屏障穿透效率，以及miR-135b-5p在PD不同病程的动态变化规律。未来研究可结合纳米递药系统优化叶黄素脑靶向性，并探索其与α-突触核蛋白病理的交互作用，这将为PD的联合治疗策略提供更全面的科学依据。