FOLFIRINOX对比FOLFOX方案治疗局部晚期或转移性小肠腺癌的随机II期临床研究：PRODIGE 86–FFCD-GONO–ENGIC 02试验设计及意义

本研究针对罕见的小肠腺癌(SBA)缺乏标准一线化疗方案的问题，由法国消化肿瘤联盟(FFCD)和意大利GONO组联合开展多中心随机II期试验，比较改良FOLFIRINOX(含伊立替康)与FOLFOX方案在不可切除局部晚期/转移性SBA中的疗效，主要终点为8个月无进展生存率，计划纳入130例患者，将为这一罕见肿瘤提供高级别循证依据。

　　

小肠腺癌(SBA)作为消化道肿瘤中的"孤儿病"，仅占胃肠道恶性肿瘤的不足5%，却因其独特的生物学特征和诊疗困境备受关注。约40%患者在确诊时已发生远处转移，即使接受手术切除的患者中仍有超半数出现复发。更令人担忧的是，过去二十年间转移性SBA患者的生存率始终未见显著提升，这种停滞不前的局面与结直肠癌治疗领域的飞速发展形成鲜明对比。目前临床实践主要参照结直肠癌化疗方案，但缺乏前瞻性研究证据支持，特别是关于是否应在标准FOLFOX方案(奥沙利铂+5-氟尿嘧啶)基础上加入伊立替康升级为三药联合的FOLFIRINOX方案，成为困扰肿瘤学家的难题。

法国消化肿瘤联盟(FFCD)联合意大利肿瘤研究组(GONO)的研究团队在《Digestive and Liver Disease》发表了一项开创性研究方案。这项名为PRODIGE 86–FFCD-GONO–ENGIC 02的随机II期临床试验，首次系统评估改良FOLFIRINOX与FOLFOX方案在不可切除局部晚期或转移性SBA一线治疗中的疗效差异。研究特别排除了错配修复缺陷(dMMR)患者和壶腹癌，采用8个月无进展生存率(PFS)作为主要终点，通过精确的样本量计算(每组65例)确保统计学效力。

关键技术方法包括：1)采用最小化随机法分层分配患者；2)严格设定改良FOLFIRINOX(去除了5-FU推注)和FOLFOX的给药方案；3)基于RECIST 1.1标准进行疗效评估；4)开展循环肿瘤DNA(ctDNA)动态监测的转化研究；5)使用QLQ-C30量表进行生活质量评估。研究纳入来自法国和意大利多中心的130例患者，预计2027年完成入组。

【研究设计】采用非比较性随机II期设计，两治疗组平行开展。改良FOLFIRINOX组(180 mg/m²伊立替康+85 mg/m²奥沙利铂+46小时5-FU输注)与FOLFOX组(含5-FU推注)均每2周重复。剂量调整遵循产品特性概要(SmPC)标准，允许ECOG 2分患者伊立替康减量至150 mg/m²。

【患者选择】纳入标准聚焦组织学确诊的不可切除/转移性SBA，排除dMMR/MSI-H患者。创新性地要求70岁以上患者ECOG≤1分，而年轻患者可放宽至≤2分，体现了对老年患者的特别考量。肾功能标准(肌酐清除率≥40 mL/min)较常规研究更为宽松。

【终点设置】除主要终点8个月PFS率外，次要终点涵盖总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、安全性及生活质量。特别设置二线治疗无进展生存期(PFS2)终点，这在罕见病研究中尤为重要。

【统计方法】采用精确二项分布法计算样本量，设定单侧α=10%和85%把握度识别55%与40%的8个月PFS率差异。改良意向治疗(mITT)分析原则确保结果可靠性。

【讨论与展望】研究者坦言，由于疾病罕见性，直接开展III期试验不可行。该研究作为国际罕见癌症倡议(IRCI)框架下的重要组成部分，将与德国、英国同期开展的类似研究形成欧洲消化道肿瘤协作组(ENGIC)的 pooled analysis(汇总分析)，显著提升统计效能。特别值得关注的是转化研究部分，通过ctDNA动态监测探索肿瘤负荷变化规律，有望发现预测性生物标志物。

这项研究标志着SBA治疗领域的重要突破：首次为这一"被遗忘的癌症"建立高级别循证医学证据；明确三药联合方案的耐受性边界；建立跨国协作研究范式。研究结果将直接影响ESMO和NCCN指南的修订，并为后续靶向治疗研究奠定基础。正如研究者强调，在免疫治疗改写dMMR型SBA治疗格局后，这项研究可能为占比90%以上的pMMR(错配修复正常)型患者带来新的生存希望。