综述：颅咽管瘤的发病机制及靶向治疗

（编辑推荐）本文系统阐述颅咽管瘤（CPs）两种分子亚型——造釉细胞型（ACs）和乳头型（PCs）的发病机制，揭示BRAF V600E突变驱动PCs（可用BRAF-MEK抑制剂靶向治疗）与CTNNB1突变激活ACs中WNT/β-catenin通路的差异，为临床精准治疗提供新思路。

　　

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Key points

颅咽管瘤（CPs）作为罕见肿瘤存在两种明确分子亚型：造釉细胞型颅咽管瘤（ACs）和乳头型颅咽管瘤（PCs）。其中PCs由BRAF V600E突变驱动，使得BRAF-MEK抑制剂靶向治疗成为可能；而ACs中CTNNB1突变激活WNT/β-catenin通路，但该通路靶向治疗仍具挑战性。非侵入性诊断方法的进步或可减少初始手术干预需求，但如何优化靶向治疗与传统疗法的整合仍是未解难题。

Pathogenesis

CPs的发育起源被认为与Rathke氏囊残余相关——这个胚胎结构衍生为垂体前叶。肿瘤多位于鞍区及鞍上区域，其胚胎起源与分子驱动差异直接反映在两种亚型的组织学和临床特征上：ACs呈现双峰年龄分布（5-15岁儿童与中老年），而PCs几乎仅见于成人。ACs特征性的CTNNB1突变导致β-catenin异常积累，形成"釉质样"组织结构；PCs则因BRAF V600E突变持续激活MAPK通路，表现出鳞状上皮乳头状结构。

Standard therapeutic approach

由于肿瘤毗邻下丘脑、视交叉等关键脑区，完全手术切除常导致严重并发症（如垂体功能减退、视力损伤）。传统治疗依赖手术与放疗联用，但ACs的高复发率（儿童达50%）和PCs对放疗的相对抵抗性凸显现有方案的局限性。

Targeted therapeutic approaches

靶向治疗策略取得突破性进展：

• BRAF V600E突变PCs患者使用BRAF抑制剂（如维莫非尼）或BRAF/MEK联合抑制剂（达拉非尼+曲美替尼）后，可观察到肿瘤体积缩小>80%的戏剧性反应
• ACs的WNT通路靶向仍处探索阶段，针对β-catenin的小分子降解剂尚在临床前研究
• 表观遗传调节剂（如HDAC抑制剂）在ACs模型中显示可抑制肿瘤生长

Discussion

尽管CPs组织学分类为良性，但其临床侵袭性源于解剖位置特殊性与治疗高并发症风险。分子分型已改变诊疗范式：PCs患者可优先接受BRAF-MEK抑制剂新辅助治疗缩小肿瘤，而ACs患者更需多学科协作以减少下丘脑损伤。液体活检技术检测CSF中BRAF V600E突变或将成为监测治疗反应的新手段。

Clinics care points

• 对BRAF V600E突变PCs，BRAF-MEK抑制疗效显著（客观缓解率>90%）
• ACs患者应优先考虑纳入靶向WNT通路的临床试验
• 所有CPs患者治疗前必须进行分子检测以指导决策

Disclosure

研究团队披露了与多家生物医药企业（包括Merck、Pfizer等）的合作关系，相关研究资金均注入机构账户。