基于4-苯胺基喹啉和4-苯胺基喹唑啉骨架的新型PDGFR-α抑制剂的设计合成与抗血管生成活性研究

本研究针对PDGFR-α（血小板衍生生长因子受体-α）异常激活导致的肿瘤血管生成难题，设计合成了一系列基于4-苯胺基喹啉和4-苯胺基喹唑啉骨架的新型化合物。其中化合物6o展现出显著的PDGFR-α抑制活性（IC50=2.1 nM），并在结肠癌HT-29细胞模型（IC50=1.48 μM）和斑马鱼体内实验中超越临床药物索拉非尼，其分子对接结果揭示了与ATP结合位点的稳定相互作用，为开发高选择性抗血管生成药物提供了新思路。

　　

在肿瘤治疗领域，血管异常增生犹如为癌细胞输送养分的"高速公路"，而血小板衍生生长因子受体-α（PDGFR-α）正是这条路上关键的信号灯。临床常用的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如索拉非尼虽能阻断PDGFR-α信号，却像"广撒网"的渔夫，易引发耐药性和严重副作用。尤其对于57%存在PDGFR-α/β基因突变的结直肠癌患者，现有药物往往力不从心。面对这一困境，中国药科大学（Fundamental Research Funds for the Central Universities资助项目承担单位）的研究团队另辟蹊径，以临床药物乐伐替尼、瑞派替尼和索拉非尼为蓝本，设计出具有精准打击能力的新型PDGFR-α抑制剂，其研究成果发表在《European Journal of Medicinal Chemistry》。

研究团队运用计算机辅助药物设计构建分子骨架，通过微波辅助合成等化学手段制备目标化合物，采用HTRF激酶检测法筛选活性分子，并利用PDGFR-α特异性荧光转基因斑马鱼模型进行体内验证，结合76种激酶的选择性谱分析和分子对接技术阐明作用机制。

设计策略
研究人员巧妙融合4-苯胺基喹啉和4-苯胺基喹唑啉两种优势骨架，保留乐伐替尼的喹啉核心结构，引入瑞派替尼的柔性连接链，最终获得23个新型杂交分子。

活性评价
在PDGFR-α激酶抑制实验中，化合物6o以2.1 nM的IC₅₀值拔得头筹。更令人振奋的是，其对结肠癌HT-29细胞的抑制活性（IC₅₀=1.48 μM）达到索拉非尼的2.4倍，而化合物5p（IC₅₀=0.67 μM）更是展现出近5.3倍的优势。

机制探索
激酶选择性谱显示5p对PDGFR-α抑制率高达98.85%（10 μM时），斑马鱼实验证实6o既能显著抑制血管生成又兼具更低胚胎毒性。分子对接揭示6o通过氢键与PDGFR-α的Cys677、Glu644等关键残基稳定结合，完美占据ATP结合口袋。

这项研究不仅提供了化合物6o这个兼具高效性与选择性的PDGFR-α抑制剂候选分子，更开创性地建立了从体外激酶筛选到斑马鱼活体验证的完整评价体系。其突破性在于：首次证实4-苯胺基喹唑啉-喹啉杂交结构对PDGFR-α的特异性抑制作用，为克服现有TKIs耐药难题提供了新思路；建立的PDGFR-α特异性转基因斑马鱼模型，为抗血管药物研发提供了高效可视化工具。正如研究者Lei Shi和Ru Wang在讨论部分强调的，该系列化合物独特的"双骨架"设计策略，可能成为开发下一代靶向抗肿瘤药物的通用模板。