基于双视角深度学习的肉桂酰氨基苯甲酸衍生物靶向宿主ITGB3抗正痘病毒研究

为应对正痘病毒属（尤其是猴痘病毒MPXV）引发的全球公共卫生威胁，中国科研团队创新性地构建了融合BERT与图神经网络的双视角深度学习模型，通过预训练-微调范式成功预测出新型肉桂酰氨基苯甲酸衍生物（化合物6）。该化合物在体外和体内均展现显著抗病毒活性，并首次证实整合素β3亚基（ITGB3）为其直接作用靶点。这项发表于《European Journal of Medicinal Chemistry》的研究为AI驱动的抗病毒药物开发提供了新范式。

　　

近年来，正痘病毒属（Orthopoxvirus）引发的传染病持续威胁全球公共卫生安全。其中，与天花病毒同源的猴痘病毒（MPXV）在2022年和2024年两次爆发中累计感染超10万人，被世界卫生组织两次列为国际关注的公共卫生紧急事件。虽然现有药物替考韦马特（Tecovirimat）、西多福韦（Cidofovir）等被用于治疗，但耐药性、肾毒性等问题仍未解决。面对这一严峻形势，中国合肥综合性国家科学中心健康与医学研究院的研究团队另辟蹊径，将人工智能技术引入抗病毒药物研发领域，其研究成果发表在《European Journal of Medicinal Chemistry》上。

该研究采用"预训练-微调"策略构建了创新的双视角深度学习模型，通过整合BERT序列分析和图神经网络结构解析的双重优势，对1803个具有抗正痘病毒活性的化合物进行智能分析。研究人员首先从ChEMBL数据库中筛选出活性化合物（IC₅₀/EC₅₀<30μM），随后将分子结构转化为SMILES序列和分子图两种表征形式，分别输入BERT和图神经网络进行联合训练。这种双视角策略有效捕捉了分子的一维序列特征和二维拓扑结构信息。

研究取得突破性发现：模型成功预测出肉桂酰氨基苯甲酸衍生物（化合物6）具有显著抗正痘病毒活性。实验验证显示，该化合物在体外能有效抑制病毒复制，在动物模型中也展现出良好的治疗效果。更引人注目的是，通过活性探针蛋白组学（ABPP）技术，首次证实整合素β3亚基（ITGB3）是化合物6的直接作用靶点。ITGB3作为αVβ3整合素复合物的关键组分，在病毒入侵宿主细胞过程中起重要作用。分子对接显示，化合物6能精准嵌入ITGB3与α亚基形成的空腔，阻断病毒与宿主细胞的相互作用。

在技术方法上，研究团队主要运用了：1）基于ChEMBL数据库的生物活性数据挖掘；2）BERT与图神经网络融合的双视角深度学习建模；3）体外抗病毒活性检测（EC₅₀测定）；4）小鼠体内药效评价；5）活性探针蛋白组学（ABPP）靶点鉴定；6）ITGB3功能抑制实验等关键技术。

研究结果部分显示：
【材料】部分详述了实验所用关键试剂，包括ITGB3单克隆抗体（Abcam）、重组ITGB3蛋白（HUABIO）等。
【深度学习数据收集】明确了筛选标准，从ChEMBL获取1803个活性化合物构建训练集。
【双视角深度学习模型构建】创新性地将分子表示为SMILES序列和分子图，通过联合训练实现多维度特征提取。
【讨论】部分深入阐释了ITGB3作为抗病毒靶点的分子机制，指出化合物6通过干扰αVβ3整合素功能阻断病毒入侵。
【结论】总结该研究建立了可靠的AI药物发现平台，化合物6是首个被证实靶向ITGB3的抗正痘病毒候选药物。

这项研究的重要意义在于：一方面开创性地将双视角深度学习应用于抗病毒药物发现，为AI辅助药物设计提供了新思路；另一方面发现ITGB3这一全新抗病毒靶点，为应对正痘病毒耐药性问题提供了替代治疗方案。研究获得合肥综合性国家科学中心（2024KYQD011）、国家自然科学基金（82373742）和创新工程（2021-1-I2M-030）等项目支持，体现了我国在AI医药交叉领域的创新能力。未来，针对ITGB3靶点的深入研究或将开辟抗病毒治疗新途径。