基于α-螺旋模板(XXFY)n设计的高治疗指数抗菌肽及其对多重耐药菌的机制研究

为解决日益严重的多重耐药菌感染问题，研究人员通过α-螺旋模板(XXFY)n和β-折叠模板(KFKY)n系统设计28种新型抗菌肽(AMPs)，发现最优肽27(OOFI)4具有广谱抗菌活性、低溶血毒性及免疫调节功能，并在小鼠模型中验证其对耐多药铜绿假单胞菌和MRSA感染的治疗效果，为临床耐药菌感染提供新策略。

　　

细菌耐药性已成为全球公共卫生危机，世界卫生组织数据显示，每年因耐药菌感染导致的死亡人数超过70万。尤其令人担忧的是，耐多药铜绿假单胞菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)等"超级细菌"的蔓延，使得传统抗生素逐渐失效。面对这一严峻挑战，抗菌肽(AMPs)因其独特的膜破坏机制和不易诱导耐药的特点，被视为新一代抗感染药物的希望之星。然而，天然抗菌肽存在稳定性差、细胞毒性高、生产成本昂贵等瓶颈问题，严重制约其临床应用。

中国医学科学院等机构的研究人员另辟蹊径，通过理性设计人工抗菌肽来突破这些限制。他们在《European Journal of Medicinal Chemistry》发表的研究中，创新性地采用α-螺旋(XXFY)_n和β-折叠(KFKY)_n两种结构模板，系统设计28种新型抗菌肽。通过固相合成法制备肽段，结合圆二色谱分析二级结构，并采用微量肉汤稀释法测定最小抑菌浓度(MIC)。研究团队还建立了小鼠肺部感染和皮肤感染模型，评估候选肽的体内疗效。

Characterization of the new peptides
通过系统筛选发现，含鸟氨酸(Orn)和异亮氨酸(Ile)的四聚体肽27(OOFI)₄表现最优，对标准菌株和临床耐药菌的MIC值低至1-4 μg/mL，同时溶血率<5%。圆二色谱显示其在水溶液中呈现典型α-螺旋构象，且该结构在模拟生理条件下保持稳定。

Discussion
结构-活性关系(SAR)分析揭示：重复单元数n=4时达到活性峰值；鸟氨酸(Orn)的正电荷密度和异亮氨酸(Ile)的疏水性协同增强膜穿透能力；α-螺旋构型比β-折叠更利于膜相互作用。值得注意的是，连续传代30代后细菌对肽27的耐药性仅提高2-4倍，远低于传统抗生素。

Conclusions
该研究不仅阐明抗菌肽"结构-功能"的定量关系，更开发出具有临床转化潜力的候选分子肽27。其在破坏细菌膜结构的同时，还能激活Toll样受体(TLRs)通路调节宿主免疫，实现"杀菌-免疫"双功能协同。这项研究为应对日益严峻的耐药菌威胁提供了创新解决方案，也为基于结构的抗菌肽设计建立了新范式。