新型20(R)达玛烷型人参二醇-吲哚-2',3'-二酮衍生物通过抑制EGFR介导的RalA/EMT通路抑制结直肠癌细胞生长与迁移

本研究针对结直肠癌治疗中靶向干预不足的问题，开发了新型20(R)达玛烷型人参二醇-吲哚衍生物，通过抑制EGFR/RalA信号轴阻断上皮-间质转化(EMT)，为抗肿瘤药物研发提供了新策略。该成果发表于《European Journal of Medicinal Chemistry》，揭示了天然产物结构修饰在肿瘤靶向治疗中的应用潜力。

　　

在全球癌症负担持续加重的背景下，结直肠癌作为第三大常见恶性肿瘤，其转移复发仍是临床治疗的主要瓶颈。传统化疗药物存在选择性差、毒副作用大等问题，而靶向表皮生长因子受体(EGFR)的单抗类药物易产生耐药性。这种困境促使科研人员探索新型小分子抑制剂，特别是从天然产物中寻找既能靶向关键信号通路又具备低毒特性的先导化合物。

广东省教育厅重点科研项目（项目编号：2020ZDZX2046等）的研究团队在《European Journal of Medicinal Chemistry》发表重要成果。该研究基于达玛烷型三萜类化合物——人参二醇(PD)的骨架结构，通过理性设计将吲哚-2,3-二酮结构单元引入其20(R)位，构建了系列新型杂化衍生物。研究人员采用计算机辅助药物设计(CADD)优化分子结构，通过MTT法评估抗增殖活性，结合划痕实验、Transwell迁移实验验证抑制转移效果，并运用Western blotting和免疫荧光技术阐明作用机制。

关键发现

1. 衍生物设计及活性筛选：结构修饰显著增强了母体化合物的抗肿瘤活性，最优化合物对HCT116细胞的IC₅₀值较原型降低10倍。

2. EGFR/RalA通路调控：该衍生物可剂量依赖性下调磷酸化EGFR(p-EGFR)表达，阻断下游Ras样GTP酶(RalA)的激活，此机制经基因沉默实验证实。

3. EMT进程抑制：处理后的癌细胞E-cadherin表达上调，N-cadherin和Vimentin显著下调，表明上皮表型得以维持。

4. 体内外一致性：小鼠移植瘤模型显示，该化合物可抑制肿瘤生长58.7%，且未引起明显肝肾毒性。

这项研究首次揭示了20(R)-PD-吲哚衍生物通过双重干预EGFR磷酸化和RalA/EMT级联反应发挥抗结直肠癌作用的分子机制。其重要意义在于：① 为克服EGFR单抗耐药提供了新型小分子候选药物；② 证实天然产物结构修饰可显著提升靶向性；③ RalA作为EMT调控新靶点的发现拓展了转移抑制策略。该成果为开发兼具高效低毒特性的抗肿瘤药物奠定了理论基础，相关衍生物已申请中国发明专利（CN202310XXXXXX）。未来研究将聚焦于该先导化合物的结构优化和联合用药方案探索。