二甲双胍通过Dnmt3l/Usp18/STAT1通路激活自噬并抑制胎儿心脏异常

本研究针对妊娠糖尿病（GDM）导致先天性心脏病（CHD）的临床难题，通过建立1型/2型糖尿病妊娠大鼠模型，揭示二甲双胍（MET）通过调控Dnmt3l/Usp18/STAT1通路激活心肌细胞自噬、抑制凋亡的新机制，为GDM及CHD的早期干预提供理论依据。

　　

妊娠糖尿病（GDM）是导致胎儿先天性心脏病（CHD）的重要危险因素，即使血糖控制后，心脏发育异常风险仍持续存在。既往研究表明，高血糖通过抑制Wnt、Bmp4等信号通路诱发心肌细胞过度凋亡，但临床缺乏既能降糖又能保护胎儿心脏的特异性药物。二甲双胍（MET）虽在成人心血管保护中表现突出，但其对胎儿心脏发育的影响机制尚未阐明。

国家卫生健康委科学技术研究所（原国家计划生育研究所）的研究团队在《European Journal of Pharmacology》发表的研究中，通过建立1型（50 mg/kg链脲佐菌素注射）和2型（高脂高糖饮食+28 mg/kg链脲佐菌素）GDM大鼠模型，发现MET在2型模型中降糖效果更显著且能增加活胎数。选择2型模型深入研究发现，MET通过上调DNA甲基转移酶3样蛋白（Dnmt3l）表达，促进泛素特异性蛋白酶18（Usp18）介导的STAT1(Y701)磷酸化抑制，进而激活自噬、减少心肌细胞凋亡。该研究首次揭示MET通过Dnmt3l/Usp18/STAT1通路保护胎儿心脏发育的新机制。

关键技术包括：1）两种GDM大鼠模型构建；2）RNA测序（RNA-seq）与生物信息学分析；3）Western blotting检测蛋白表达；4）CCK8和Hoechst 33342染色评估细胞活力与凋亡。

【研究结果】

1. 模型比较：2型模型更接近人类GDM代谢特征，MET干预后母鼠血糖降低21.3%，活胎数增加35%。
2. 组织学分析：MET使心肌细胞凋亡率降低62%，自噬标志物LC3-II/LC3-I比值提升2.1倍。
3. 机制验证：敲低Dnmt3l可逆转MET对STAT1磷酸化的抑制效应；STAT1激活剂2-NP使心肌细胞凋亡率回升至模型组水平。
4. 通路解析：高血糖使胎儿心脏Usp18表达降低40%，MET通过Dnmt3l-Usp18轴调控STAT1(Y701)位点磷酸化。

该研究不仅证实MET的降糖作用，更阐明其通过表观遗传调控（Dnmt3l）→去泛素化酶（Usp18）→信号转导（STAT1）的全新通路保护心脏发育。这一发现为MET在GDM患者中的临床应用提供了分子层面的理论支持，也为CHD的早期防治提供了潜在靶点。值得注意的是，Dnmt3l作为非经典甲基转移酶，其通过STAT1调控自噬的机制为表观遗传-代谢重编程研究开辟了新视角。