基于网络药理学与体内验证探究木犀草素调控PI3K/AKT通路抗低压缺氧脑损伤的分子机制

本研究针对高原低压缺氧(HH)引发的脑损伤(HHBI)缺乏特效药物的问题，通过整合网络药理学、分子对接和动物实验，首次揭示天然黄酮化合物moslosooflavone通过激活PI3K/AKT信号通路，显著减轻氧化应激、炎症和细胞凋亡，为开发新型HHBI治疗策略提供理论依据。

　　

高原地区约占地球陆地面积的25%，全球约14亿人生活在海拔2500米以上区域。低压缺氧(HH)作为高原环境的特征性挑战，可导致脑、心、肺等多器官损伤。由于大脑的高代谢特性和氧依赖性，HH尤其容易引发高原头痛、急性高山病(AMS)和高原脑水肿(HACE)等神经系统并发症。尽管低压缺氧性脑损伤(HHBI)的病理机制研究已取得进展，但因分子机制复杂且影响因素众多，目前临床仍缺乏特异性治疗药物和标准化预防措施。

西安交通大学第一附属医院的研究团队聚焦天然活性成分moslosooflavone（5-羟基-7,8-二甲氧基黄酮），这项发表于《European Journal of Pharmacology》的研究创新性地采用网络药理学结合体内验证的策略，首次系统阐明该化合物通过PI3K/AKT信号通路发挥神经保护作用的分子机制。

研究团队运用网络药理学筛选潜在靶点，通过STRING数据库构建蛋白质互作网络(PPI)，利用DAVID数据库进行GO和KEGG通路富集分析，并采用AutoDock Vina进行分子对接验证。体内实验通过建立HHBI小鼠模型，检测p-PI3K/p-AKT蛋白表达及氧化应激指标（H₂O₂、SOD、MDA、GSH），结合病理学分析和凋亡标志物（Caspase-3/9）检测，使用PI3K/AKT抑制剂LY294002进行反向验证。

主要研究结果

1. 靶点预测与验证：鉴定出78个共同靶点，ALB、AKT1、HIF1A、ESR和HSP90AA为核心靶点。分子对接显示moslosooflavone与PI3K/AKT1具有强结合亲和力。
2. 通路分析：KEGG富集揭示PI3K/AKT是主要作用通路，该通路在调节氧化应激、炎症和凋亡中起关键作用。
3. 体内实验验证：moslosooflavone显著上调脑组织p-PI3K/p-AKT表达，改善病理损伤，降低H₂O₂和MDA水平，提升SOD和GSH活性，抑制Caspase-3/9活化。LY294002可逆转上述保护效应。

结论与意义
研究证实moslosooflavone通过激活PI3K/AKT通路，形成多靶点协同作用：①减轻氧化损伤（调控SOD/GSH系统）；②抑制NF-κB介导的炎症反应；③阻断线粒体凋亡途径。该发现不仅为HHBI提供了新型候选药物，更创新性地建立了“天然化合物-关键靶点-信号通路”的完整研究范式。局限性在于靶点筛选依赖数据库预测，未来需通过基因敲除等实验进一步验证。军事后勤科研项目（2023HQZZ-02）和院级基金（2022MS-11）的支持为成果转化奠定基础，对高原医学和神经保护药物开发具有重要指导价值。