GLP-1受体激动剂在体重管理中的真实世界安全性比较：基于欧洲药物警戒数据的利拉鲁肽与司美格鲁肽差异分析

本研究基于欧洲药物警戒数据库（EudraVigilance），针对GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）利拉鲁肽和司美格鲁肽在体重管理中的安全性展开大规模回顾性分析。研究人员通过27,639例不良事件（AEs）数据，首次系统比较了两者在胰腺炎、胆囊疾病及肿瘤风险等方面的差异，为临床个体化用药提供重要循证依据。

　　

随着全球肥胖症发病率持续攀升，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）作为新型体重管理药物引发广泛关注。尽管利拉鲁肽（Liraglutide）和司美格鲁肽（Semaglutide）已显示出显著减重效果，但关于其长期安全性的争议始终存在——特别是胰腺炎、胆囊疾病甚至恶性肿瘤等潜在风险，成为临床决策的"灰色地带"。更棘手的是，现有临床试验受限于样本量和随访时间，难以捕捉罕见不良事件（AEs）的全貌，这使得真实世界数据变得至关重要。

欧洲药物监管机构的研究团队利用EudraVigilance（EV）这一覆盖欧洲经济区（EEA）的药物警戒数据库，开展了一项跨越5年（2018-2023）的回顾性病例对照研究。通过分析27,639例用药报告，他们首次在《European Journal of Pharmaceutical Sciences》上揭示了这两种GLP-1 RAs的差异化安全谱系：虽然总体安全性良好，但利拉鲁肽使用者报告胰腺炎（pancreatitis）、胆囊疾病和甲状腺肿瘤的比例显著更高（报告比值比ROR>1），而司美格鲁肽则更易引发呕吐和腹痛等胃肠道反应。这些发现为临床医生根据患者个体风险特征选择药物提供了关键证据。

研究采用三大关键技术方法：1）基于EV数据库的病例-非病例设计（case-non-case），筛选出8,430例明确用于体重管理的报告；2）采用MedDRA术语标准化不良事件分类；3）通过报告比值比（ROR）进行信号挖掘，重点关注重复报告≥3次的事件。数据涵盖18-64岁女性为主的人群（占比58.3%），并追踪到2023年司美格鲁肽报告量激增的现象。

【研究结果】
• 安全病例特征：2023年司美格鲁肽报告量（2,218例）反超利拉鲁肽，反映其临床使用快速增长。胃肠道事件占主导（恶心、呕吐、腹泻），但仅2例涉及胆囊肿瘤。
• 差异信号分析：利拉鲁肽在胰腺炎（ROR=1.8）、胆囊炎（ROR=1.5）和甲状腺肿瘤（ROR=2.1）方面显示更强关联；司美格鲁肽则与呕吐（ROR=1.3）、腹痛（ROR=1.2）显著相关。
• 共性发现：两者在胰腺肿瘤、抑郁症和自杀意念方面无统计学差异，且绝大多数AEs为非严重事件。

【结论与意义】
这项研究首次通过大规模真实世界数据，绘制出GLP-1 RAs在体重管理中的"安全地图"。其核心价值在于：1）证实两种药物总体安全性良好，但存在特征性风险差异——有胆囊疾病史的患者可能需慎用利拉鲁肽，而胃肠道敏感者或需警惕司美格鲁肽；2）发现甲状腺肿瘤信号虽需进一步验证，但为EMA（欧洲药品管理局）持续监测提供方向；3）建立的EV数据分析框架，为后续新型减重药物上市后监测树立方法论标杆。

值得注意的是，研究也存在局限性：如自发报告系统固有的漏报偏差，以及缺乏BMI（体重指数）等关键协变量数据。正如通讯作者Annalisa Capuano强调的，未来需要结合电子健康记录开展更长期的队列研究，特别是追踪恶性肿瘤的潜在关联。这些发现不仅直接影响临床实践，也为正在研发的下一代GLP-1 RAs（如tirzepatide）的安全性评估提供了重要参照系。