nivolumab-relatlimab联合治疗的安全性全景分析：基于临床试验与上市后监测数据的动态药物警戒研究

本研究针对新型免疫联合疗法nivolumab-relatlimab的安全性问题，整合12项临床试验与FDA不良事件报告系统(FAERS)数据开展动态药物警戒分析。结果显示联合疗法较nivolumab单药显著增加高级别治疗相关不良事件(TRAEs)风险(38.05%)，并发现18种药品说明书中未提及的新信号，为临床用药安全提供重要循证依据。

　　

免疫治疗领域近年来取得突破性进展，但免疫检查点抑制剂(ICI)仍面临免疫耐受和长期应答率有限等瓶颈问题。2022年，全球首个靶向淋巴细胞激活基因3(LAG-3)的抑制剂relatlimab与PD-1抑制剂nivolumab的固定剂量组合获FDA批准用于不可切除/转移性黑色素瘤治疗，为肿瘤免疫治疗开辟新途径。然而，这种新型联合疗法的安全性特征尚未系统评估，特别是随着该疗法在其他癌种中的拓展应用，全面掌握其安全谱系成为临床迫切需求。

针对这一关键问题，研究人员在PROSPERO平台注册了首个动态系统评价(CRD42024559769)，通过整合临床试验与真实世界数据，对nivolumab-relatlimab进行持续更新的安全性评估。这项发表在《European Journal of Pharmacology》的研究采用双轨并行的创新方法：一方面对12项临床试验(含6项RCT)进行meta分析，计算治疗相关不良事件(TRAEs)的发生率与风险比(RR)；另一方面挖掘FAERS数据库629例报告，通过不成比例分析检测新的安全信号。所有分析结果将每6个月更新，形成动态证据链。

研究采用的关键技术包括：1)系统评价与meta分析方法，纳入6种癌症类型的临床试验数据；2)采用WHO-UMC标准对FAERS数据进行标准化处理；3)应用贝叶斯置信传播神经网络(BCPNN)算法进行信号检测；4)采用GRADE系统评估证据质量。

【Study design and data sources】部分显示，研究前瞻性地将药物警戒与循证医学方法结合，通过设置双重数据源确保结果的全面性。特别值得注意的是，针对LAG-3这一新兴靶点，研究团队建立了动态更新机制以捕捉最新安全信息。

【Characteristics of studies included in the meta-analysis】揭示，纳入分析的12项试验涵盖黑色素瘤(3项)、胃/胃食管癌(3项)、结直肠癌(2项)等6类肿瘤。eFigure 1展示的文献筛选流程显示，最终从533篇文献中筛选出符合标准的研究，其中8项数据来自已发表论文。

核心发现体现在三方面：首先，meta分析显示nivolumab-relatlimab联合治疗的全级别TRAEs发生率达74.11%，高级别达38.05%，显著高于nivolumab单药。其次，特定器官的免疫相关不良反应风险增加，包括甲状腺功能减退/甲状腺炎、皮疹、腹泻/结肠炎等。最后，FAERS分析发现39个阳性信号，其中18个为药品说明书未收录的新信号，如垂体炎、肾上腺功能不全等内分泌毒性。

【Discussion】部分强调，这是首个系统评估LAG-3抑制剂安全谱的研究。与PD-1/CTLA-4联合疗法相比，nivolumab-relatlimab显示出独特的安全特征：内分泌毒性报告频率更高，而结肠炎发生率相对较低。研究还发现15种不良事件在联合治疗组的报告频率显著高于nivolumab单药，为临床监测提供重点方向。

【Conclusion】指出，该动态研究建立的持续更新机制，将帮助临床医生在LAG-3靶向药物研发热潮中及时获取安全信息。随着更多LAG-3抑制剂进入临床，本研究建立的方法学框架可为同类药物的安全性评价提供范式。特别值得注意的是，研究中发现的未标注不良事件中，部分可能与LAG-3靶点的免疫调节机制相关，这为深入理解LAG-3生物学功能提供了临床线索。

这项研究的创新价值在于：首次量化了nivolumab-relatlimab的毒性谱系，建立了LAG-3抑制剂的基准安全数据；采用动态研究方法适应快速发展的免疫治疗领域；通过整合临床试验与真实世界数据，弥补传统药物开发的证据缺口。随着更多靶向LAG-3的药物进入临床，这些发现将为优化联合治疗方案提供重要参考。