鸦胆子素D通过抑制IL-6介导的STAT3/Notch1/VEGFR2轴阻断乳腺癌相关成纤维细胞促血管生成作用

本研究针对乳腺癌(BC)传统抗血管生成疗法临床效果有限的问题，揭示了天然化合物鸦胆子素D(BD)通过抑制CAFs分泌IL-6，阻断STAT3/Notch1/VEGFR2信号轴，显著抑制肿瘤血管新生和转移。该发现为开发新型抗血管生成药物提供了理论依据。

　　

在女性健康领域，乳腺癌(Breast Cancer, BC)始终是悬在头顶的达摩克利斯之剑。尽管抗血管生成疗法自Judah Folkman提出"肿瘤生长依赖血管新生"理论以来已发展半个世纪，但临床实践中针对血管内皮生长因子(VEGF)的靶向治疗仍面临血管再生和不良反应等瓶颈。更棘手的是，肿瘤微环境(Tumor Microenvironment, TME)中癌症相关成纤维细胞(Cancer-Associated Fibroblasts, CAFs)通过分泌白细胞介素-6(IL-6)等细胞因子，与内皮细胞形成复杂的"串扰"(crosstalk)，成为驱动肿瘤血管新生的"隐形推手"。

面对这一挑战，宁夏自然科学基金资助的研究团队将目光投向了传统中药鸦胆子(Brucea javanica)中的活性成分——鸦胆子素D(Bruceine D, BD)。这项发表在《European Journal of Pharmacology》的研究创新性地揭示了BD通过靶向IL-6/STAT3/Notch1/VEGFR2信号轴，有效阻断CAFs促血管生成作用的分子机制。

研究人员采用正交移植瘤小鼠模型和CAFs-人脐静脉内皮细胞(HUVECs)共培养体系，通过小动物活体成像、免疫组化、Western blot等技术，系统评估了BD对肿瘤血管生成的影响。结果显示：在体内实验中，1.5-3 mg/kg BD处理显著降低肿瘤组织缺氧程度，抑制CAFs活化，使血清和肿瘤中IL-6水平分别下降42.3%和51.8%；在分子层面，BD处理组磷酸化STAT3(p-STAT3)、Notch1和磷酸化VEGFR2(p-VEGFR2)表达分别下调62.1%、57.4%和49.2%。体外实验进一步证实，0.5 μM BD可阻断CAFs条件培养基诱导的内皮细胞管腔形成，使血管分支点数减少68.7%。

研究结果部分，《Bruceine D suppressed tumor growth and metastasis in BC-bearing mice》显示：BD治疗组小鼠肿瘤体积较模型组缩小59.2%，肺转移结节数减少76.5%。《BD alleviated hypoxia and inhibited CAF activation in BC》章节揭示：BD通过下调缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)和α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)，使CAFs标志物FAP和PDGFRβ表达降低2.1-3.3倍。《BD inhibited CAF-promoted angiogenesis via suppressing IL-6-mediated STAT3/Notch1/VEGFR2 axis》部分证实：BD阻断IL-6/STAT3信号使Notch1胞内域(NICD)核转位减少，导致促血管基因DLL4和JAG1表达下调。

讨论部分指出，该研究首次阐明BD通过"CAFs-IL-6-STAT3-Notch1-VEGFR2"多靶点调控网络抑制肿瘤血管新生的机制。相较于传统VEGFR抑制剂阿帕替尼(Apatinib)，BD展现三大优势：①同时靶向CAFs活化与内皮细胞功能；②通过改善缺氧微环境打破"缺氧-IL-6分泌-血管新生"恶性循环；③对STAT3/Notch1双重抑制产生协同效应。这些发现不仅为天然产物抗肿瘤研究提供新思路，更为克服抗血管治疗耐药性提供了潜在解决方案。正如作者在《Conclusions》强调的，BD有望成为靶向"基质细胞-血管单元"的新型抗乳腺癌候选药物，其独特的IL-6调控作用对炎症相关肿瘤尤其具有治疗价值。