基于分子对接策略优化的鲨鱼软骨源抗血管生成肽SAIF-B2的鉴定与功能研究

本研究针对天然抗血管生成肽SAIF存在的稳定性差、合成成本高等临床转化难题，通过计算机辅助设计开发出截短型肽SAIF-B2。该20氨基酸肽较原型稳定性提升67%，通过双重抑制VEGFR2/VEGFA实现多通路抗血管生成，在肝癌模型和病理性角膜新生血管中展现显著疗效，为血管相关疾病提供了新型海洋药物候选。

　　

血管异常增生是癌症、糖尿病视网膜病变等重大疾病的共同特征。尽管抗血管内皮生长因子（VEGF）单抗类药物已取得临床成功，但单一靶点治疗易引发代偿性通路激活，导致耐药问题。与此同时，海洋生物中蕴藏着结构独特、作用机制新颖的活性物质，其中鲨鱼软骨来源的SAIF肽虽展现多靶点抑制优势，却因33个氨基酸的较大分子量面临稳定性差、生产成本高的产业化瓶颈。

针对这一挑战，暨南大学（Institute of Biomedicine & Department of Cell Biology, Jinan University）的研究团队创新性地采用计算机分子对接技术，通过对SAIF与血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）相互作用界面的精确解析，设计出仅含20个氨基酸的截短肽SAIF-B2。这项发表于《European Journal of Pharmacology》的研究显示，优化后的肽段不仅保持原型活性，更在稳定性与生产成本方面实现突破性改进。

研究团队主要运用了以下关键技术：基于PDB 3V2A结构的分子对接模拟筛选核心功能域；CCK-8法检测人脐静脉内皮细胞（HUVEC）增殖抑制；斑马鱼胚胎和鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）模型评估体内抗血管生成效果；RNA测序解析多通路调控机制；以及肝癌异种移植模型验证治疗潜力。

【设计及活性评估】通过分析SAIF-VEGFR2复合物的50个高评分构象，确定关键结合域并设计4种截短肽。SAIF-B2以剂量依赖性方式抑制HUVEC增殖（IC₅₀=18.7 μM），较原型肽活性提高2.3倍。

【作用机制解析】转录组分析揭示SAIF-B2可同步下调VEGF、MAPK和PI3K-AKT三条促血管生成通路。特别值得注意的是，该肽还能非经典地靶向VEGFR3/Robo2/TICAM2等次要靶点，形成多维度调控网络。

【体内药效验证】在10 μg/egg剂量下，CAM模型新生血管面积减少72%；斑马鱼模型显示节间血管形成被显著阻断。肝癌模型中，SAIF-B2治疗组肿瘤微血管密度降低64%，且未表现明显毒性。

【稳定性优化】胰蛋白酶消化实验表明SAIF-B2血浆半衰期延长至原型的1.67倍，这归因于其分子量减少40%及亲水性氨基酸的合理保留。

该研究通过智能设计策略成功解决了天然活性肽的转化瓶颈。SAIF-B2的创新价值体现在三个方面：其一，67%的稳定性提升使其成为首个具备临床开发潜力的鲨鱼源抗血管肽；其二，多靶点作用机制为克服现有抗血管药物耐药性提供新思路；其三，20个氨基酸的简约结构使工业化生产成本降低约60%。这些发现不仅为血管增生性疾病提供了新型治疗选择，更建立了海洋药物理性优化的技术范式，相关分子对接指导的截短策略已被应用于其他海洋活性肽的改造。随着后续GLP毒理研究的开展，SAIF-B2有望成为继Ziconotide之后又一个源自海洋的突破性肽类药物。