高脂血症兔模型揭示脂代谢紊乱对视网膜病变及抗VEGF治疗抵抗的影响机制

本研究针对家族性高脂血症WHHL兔模型，通过多模态成像技术（CFP/FA/ICGA/OCT/PAM）和抗VEGF治疗实验，首次系统揭示了脂代谢紊乱导致角膜脂质沉积、视网膜外核层细胞丢失等病理特征，并发现该模型对贝伐单抗（Bev）治疗存在显著抵抗（仅16%渗漏减少率），为研究年龄相关性黄斑变性（AMD）的持续疾病活动（PDA）机制提供了新模型。

　　

在眼科研究领域，年龄相关性黄斑变性（AMD）的发病机制与治疗抵抗现象一直是困扰科学家的难题。特别是当患者出现持续疾病活动（persistent disease activity, PDA）时，即便接受常规抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗，仍会出现反复的视网膜积液或出血。传统的小鼠模型难以模拟人类AMD的复杂病理特征，而近年来，科学家们将目光投向了具有天然脂代谢异常的WHHL兔——这种因LDL受体缺陷导致高胆固醇血症的动物，其眼底变化与人类AMD有着惊人的相似性。

美国密歇根大学（University of Michigan）的研究团队在《Experimental Eye Research》发表的重要研究中，创新性地将WHHL兔模型与前沿成像技术相结合。研究人员通过为期12个月的纵向观察，采用包括彩色眼底照相（CFP）、荧光素血管造影（FA）、吲哚菁绿血管造影（ICGA）、光学相干断层扫描（OCT）和光声显微镜（PAM）在内的多模态成像系统，动态监测视网膜结构变化；同时通过视网膜下注射VEGF-165³⁶和基质胶诱导脉络膜新生血管（CNV）模型，评估贝伐单抗（Bev）的治疗效果。

关键技术方法包括：对6只2-3月龄WHHL兔进行长达1年的多时间点成像追踪；建立CNV模型后通过FA量化渗漏面积；采用780nm波长PAM特异性识别新生血管；通过OCT测量视网膜各层厚度变化；最后通过组织学分析验证影像学发现。

【动物模型准备】
研究严格遵循ARVO动物实验准则，选用WHHL兔与野生型（WT）对照。独特的模型构建方法是通过视网膜下共注射VEGF-165³⁶与基质胶，成功模拟了人类湿性AMD的CNV病理特征。

【全面眼科评估】
影像学数据显示：WHHL兔在第7个月出现特征性角膜脂质层沉积，OCT显示其外核层细胞数量较WT减少41.2%。更引人注目的是，诱导的CNV病灶在WHHL兔中呈现持续性增厚，与PDA的临床特征高度吻合。

【讨论】
WHHL兔对Bev治疗仅产生16%的渗漏抑制率，远低于WT组的90.13%，这种显著差异首次证实了脂代谢异常可能导致抗VEGF治疗抵抗。PAM在780nm波段成功区分了CNV病灶与周围微血管网，为活体监测提供了新工具。

【结论】
该研究确立了WHHL兔作为研究脂代谢相关视网膜病变的理想模型，其展现的PDA特征和治疗抵抗现象为AMD机制研究开辟了新路径。特别是PAM与OCT的联用方案，为深层脉络膜病变的精准诊断提供了技术范式。这些发现不仅解释了临床抗VEGF疗效差异的潜在原因，更为开发针对脂代谢-炎症通路的联合疗法提供了理论依据。