内生真菌Phomopsis tersa SC5100中新型吡啶酮生物碱与吡喃酮的发现及其免疫抑制与α-糖苷酶抑制活性研究

研究人员从内生真菌Phomopsis tersa SC5100中分离出3种新型吡啶酮生物碱(1–3)和3种吡喃酮(4–6)，发现其具有显著免疫抑制活性（T/B细胞增殖IC50 10.5-16.8 μM）及α-糖苷酶抑制能力（IC50 36.4-207.4 μM），为自身免疫疾病和糖尿病药物开发提供新候选分子。

　　

在微生物药物开发领域，寻找具有独特生物活性的天然产物始终是研究热点。内生真菌作为次级代谢产物的"宝藏库"，其产生的生物碱类化合物在免疫调节和酶抑制方面展现出巨大潜力。当前，自身免疫性疾病和糖尿病等慢性病的治疗面临药物靶点单一、副作用明显等问题，亟需从天然产物中发掘结构新颖、作用机制多样的先导化合物。

研究人员通过固体培养法从内生真菌Phomopsis tersa SC5100中成功分离到12个化合物，包括3个结构全新的吡啶酮生物碱(1–3)和3个未见报道的吡喃酮衍生物(4–6)。运用核磁共振（1D/2D NMR）、高分辨质谱（HRESIMS）、X射线单晶衍射（CuKα）及电子圆二色谱（ECD）计算等技术，首次解析了这些化合物的绝对构型。

在活性评价方面，研究取得突破性发现：吡啶酮生物碱1–3对刀豆蛋白A（ConA）诱导的T细胞增殖表现出卓越抑制活性（IC₅₀ 10.5-15.7 μM），对脂多糖（LPS）诱导的B细胞增殖同样有效（IC₅₀ 12.8-16.8 μM）。流式细胞术进一步揭示化合物1通过剂量依赖性诱导细胞凋亡来抑制T细胞增殖。另一方面，吡喃酮类化合物4–6及已知物9–12对α-糖苷酶显示出36.4-207.4 μM范围的抑制活性，为糖尿病治疗提供新思路。

这项发表于《Fitoterapia》的研究具有双重意义：在基础研究层面，首次报道了Phomopsis tersa真菌产生吡啶酮-吡喃酮杂合骨架的代谢能力，拓展了微生物天然产物的结构多样性认知；在应用价值方面，发现的免疫抑制活性分子作用强度优于临床常用免疫抑制剂环孢素A（文献值IC₅₀ ~20 μM），而α-糖苷酶抑制活性与阿卡波糖（IC₅₀ ~300 μM）相当但结构更简单，为后续结构优化奠定基础。研究人员特别指出，化合物1独特的凋亡诱导机制不同于常规免疫抑制剂，可能开辟新的免疫调节通路，这为开发靶向特异性更高的免疫治疗药物提供了宝贵线索。