新型[1,2,4]三唑并[4,3-b][1,2,4]三嗪衍生物作为VEGFR2/c-Met双靶点抑制剂的抗肿瘤活性与机制研究

研究人员针对肿瘤治疗需求，设计合成了一系列[1,2,4]三唑并三嗪衍生物，通过MTT法、流式细胞术和彗星实验证实，化合物8c对结直肠癌HCT-116细胞展现显著抗增殖活性（IC50 38.7±1.7 μM），能选择性诱导细胞凋亡并引发DNA损伤。分子对接揭示其通过三唑并三嗪骨架与VEGFR2/c-Met激酶活性位点形成氢键，为开发新型双靶点抗癌药物提供重要线索。

　　

这项研究聚焦于设计合成具有抗肿瘤潜力的[1,2,4]三唑并[4,3-b][1,2,4]三嗪衍生物。通过MTT实验评估发现，化合物6-(4-溴苯基)-3-((4-甲氧基苄基)硫基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b][1,2,4]三嗪（8c）对人结直肠癌细胞HCT-116表现出最优异的抗增殖效果，半数抑制浓度达38.7±1.7 μM。机制研究表明，该化合物能通过激活凋亡通路（apoptosis）显著提升肿瘤细胞死亡率，并通过彗星实验（comet assay）证实其可诱导DNA损伤。

分子对接模拟（molecular docking）揭示了有趣的作用机制：三唑并三嗪核心骨架与甲氧基取代基协同作用，在血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）和间质上皮转化因子（c-Met）激酶的ATP结合口袋中形成关键氢键网络。特别值得注意的是，化合物8c对肿瘤细胞具有选择性杀伤作用，其针对HCT-116细胞的选择性指数（selectivity index）达到1.74，显著优于正常成纤维细胞。

这些发现不仅证实了[1,2,4]三唑并[4,3-b][1,2,4]三嗪骨架作为激酶抑制剂（kinase inhibitor）核心结构的潜力，更为开发同时靶向血管生成（VEGFR2）和肿瘤转移（c-Met）通路的新型抗癌药物提供了重要分子模板。研究采用的流式细胞术（flow cytometry）和计算机辅助药物设计（in silico）等多学科技术手段，充分展现了现代肿瘤药物研发的交叉学科特色。