探索植物药成分azadiradione抗利什曼病的潜力：计算机模拟与体外实验的突破性发现

为解决利什曼病治疗中日益严重的耐药性问题，研究人员聚焦植物药成分azadiradione（AZD），通过计算机模拟和体外实验证实其对利什曼原虫的抑制作用。研究发现AZD能靶向虫体过氧化物酶（如抗坏血酸过氧化物酶和胰蛋白酶过氧化物酶），下调其表达，并调节宿主免疫反应（降低IL-10/IL-1β，提升IL-12/iNOS），IC50为17.09 μM，EC50为11.67 μM。该研究为开发新型抗利什曼病药物提供了重要线索。

　　

利什曼病，尤其是内脏利什曼病（VL），是一种由杜氏利什曼原虫（L. donovani）引起的致命热带疾病，患者表现为长期发热、贫血和脾肿大。当前主流药物如米替福新（miltefosine）和两性霉素B（LAMB）面临耐药性加剧、毒性高和复发率攀升的困境。在印度比哈尔等流行区，治疗失败案例的激增迫使科研人员转向天然药物库寻找解决方案。印度医学研究理事会-拉吉endra医学科学研究所（ICMR-RMRIMS）的研究团队将目光投向了传统药用植物印楝（Azadirachta indica）中的活性成分——四环三萜类化合物azadiradione（AZD），其此前已被证实具有抗炎、抗疟和抗肿瘤潜力，但抗利什曼作用尚属空白。这项发表在《International Immunopharmacology》的研究，首次通过多学科手段揭示了AZD的抗利什曼机制与免疫调节特性。

研究团队采用计算机模拟靶点预测、分子对接、体外原虫培养及宿主免疫因子检测等技术，结合临床分离的L. donovani虫株和人巨噬细胞模型展开实验。关键发现包括：AZD能以剂量依赖性方式抑制原虫增殖（IC₅₀ 17.09 μM），并诱导虫体结构塌缩和DNA断裂；计算机模拟锁定虫体过氧化物酶（抗坏血酸过氧化物酶和胰蛋白酶过氧化物酶）为关键靶点，实验证实AZD可下调这些酶的表达；在感染模型中，AZD对胞内阿马斯特格体的EC₅₀为11.67 μM，且能通过降低IL-10/IL-1β/精氨酸酶表达、提升IL-12/诱导型一氧化氮合酶（iNOS）表达，逆转利什曼原虫介导的免疫抑制。

AZD干扰前鞭毛体生长与结构
吉姆萨染色显示，AZD处理后的原虫从正常梭形逐渐变为圆形或卵圆形（凋亡特征），40 μM浓度下虫体密度降至0.89×10⁶/ml（对照组为3.27×10⁶/ml）。透射电镜进一步揭示虫体膜破裂和细胞器溶解现象。

分子靶点与免疫调节机制
分子动力学模拟表明AZD与虫体过氧化物酶的活性口袋稳定结合（结合能-8.9 kcal/mol）。qPCR和Western blot证实靶酶表达量下降50%以上。免疫分析显示，AZD处理的巨噬细胞中促炎因子IL-12分泌增加2.3倍，而免疫抑制因子IL-10减少62%。

治疗窗口评估
AZD对人巨噬细胞的CC₅₀为56.32 μM，选择性指数（SI）4.83，提示中等特异性。研究者指出需优化剂量以提高治疗安全性。

这项研究的意义在于：首次系统阐明AZD通过双重机制（直接杀虫+宿主免疫重编程）对抗利什曼病，为开发基于植物药的联合疗法奠定基础。尽管目前SI值尚未达到理想水平，但AZD独特的免疫调节作用可弥补现有药物缺陷。作者建议后续通过动物实验验证其体内疗效，并探索结构修饰提升靶向性。该成果为破解热带病治疗困局提供了新思路，也印证了传统医药在现代传染病防控中的巨大潜力。