新型巨胞饮诱导剂选择性调控癌细胞中小分子和大分子药物的胞内递送机制研究

本研究针对大分子药物跨膜递送难题，开发了15种新型巨胞饮诱导剂(MPIs)，发现BAPT-78和BAPT-54能显著增强结肠癌细胞对葡聚糖、白蛋白及抗微管蛋白抗体的摄取，同时提升阿霉素等小分子化疗药物在结直肠癌和三阴性乳腺癌细胞中的疗效，为突破胞内递送瓶颈提供了新策略。

　　

在生物医药领域，大分子药物如抗体和核酸的胞内递送始终是制约其疗效的关键瓶颈。由于细胞膜对分子量大于500 Da物质的天然屏障作用，目前FDA尚未批准任何针对胞内靶点的抗体药物。传统递送方法如电穿孔、纳米载体等存在效率低、释放差等问题，而巨胞饮作用(Macropinocytosis)这种依赖肌动蛋白聚合的胞吞机制，为突破这一困境提供了新思路。

美国阿肯色大学医学科学中心(University of Arkansas for Medical Sciences)的研究团队在《International Journal of Biological Macromolecules》发表创新成果，通过设计15种含4-吡啶基-1,2,4-三唑结构的BAPT化合物，发现BAPT-78和BAPT-54能选择性激活癌细胞巨胞饮作用。研究采用荧光标记葡聚糖(150 kDa)和白蛋白示踪、透射电镜观察囊泡形成、溶酶体共定位等技术，系统评估了这些化合物对结直肠癌(CRC)细胞SW620/HCT116及三阴性乳腺癌(TNBC)细胞SUM159的递送增强作用。

主要研究发现

1. 巨胞饮诱导验证：BAPT-78(50 μM)处理使SW620细胞的葡聚糖摄取量提升3.5倍，形成的囊泡携带早期内体标志物并与溶酶体融合，证实其通过典型巨胞饮途径内化。
2. 大分子递送局限：虽然抗β-微管蛋白抗体摄取增加，但植物毒素saporin(10.9-350 nM)和siRNA(50 nM)递送效率仍有限，可能与内体逃逸能力不足有关。
3. 小分子增效显著：与巨胞饮诱导剂联用时，阿霉素和紫杉醇在CRC和TNBC细胞（包括紫杉醇耐药株PAC200）的细胞毒性显著增强。

机制探讨
研究揭示MPIs诱导的囊泡具有酸性特征，其递送效率受KRAS^G12C突变状态影响，这与胰腺癌中白蛋白巨胞饮的代谢补偿机制相呼应。值得注意的是，BAPT-78能避免引发methuosis（一种空泡化相关的细胞死亡），保持选择性激活特性。

该研究首次证明通过化学诱导巨胞饮可同时增强大小分子药物的胞内递送，为克服生物制剂递送障碍提供了新工具。尽管在核酸类药物递送方面仍需优化，但MPIs与化疗药物的协同效应为耐药性肿瘤治疗开辟了新途径。专利保护的BAPT化合物骨架展现出良好的转化医学前景，其精确调控内体-溶酶体通路的特性值得深入探索。