伯氏疟原虫ANKA与硕大利什曼共感染对小鼠免疫调节及皮肤利什曼病的影响机制研究

这篇研究通过C57BL/6小鼠模型揭示了伯氏疟原虫ANKA（P. berghei ANKA）与硕大利什曼（L. major）共感染的免疫调控机制。研究发现，急性疟原虫感染可显著抑制皮肤利什曼病（CL）进展，表现为病灶缩小、真皮层寄生虫负荷降低，同时伴随血清TNF水平升高及炎症单核细胞（Ly6Chi）和活化T细胞（CD62L-）向感染部位募集的减少。该成果为共流行区疾病管理提供了重要理论依据。

　　

背景

疟疾与利什曼病作为虫媒传染病，在热带地区常呈共流行状态。尽管两者免疫病理机制迥异——疟原虫引发全身性炎症风暴，而利什曼原虫导致局部皮肤病变，但二者对宿主免疫系统的交互影响尚未明晰。本研究采用经典C57BL/6小鼠模型，通过时序感染策略揭示跨病原体免疫调控的分子机制。

方法学与主要发现

实验设计精妙地捕捉了疾病进程的关键节点：在L. major感染后第14天（病灶发展期）或第28天（病灶高峰期）接种P. berghei ANKA。流式细胞术与限稀释法分析显示，共感染组小鼠耳部病灶厚度较单感染组减少40%，真皮层寄生虫负荷下降2个数量级。尤为关键的是，共感染触发系统性TNF水平升高（较单感染组提升3倍），但局部免疫微环境呈现"炎症抑制"特征——CD4⁺IFN-γ⁺ T细胞减少50%，Ly6G^-Ly6C^hi炎症单核细胞浸润降低60%。

免疫细胞动态

脾脏作为疟原虫免疫主战场，在共感染中展现独特变化：虽然总CD8⁺T细胞数量较疟疾单感染组减少30%，但仍显著高于利什曼单感染组。这种"中间态"提示L. major预感染可能部分抑制了疟原虫驱动的T细胞扩增。引流淋巴结中活化T细胞（CD62L^-）的同步减少，暗示共感染可能通过凋亡或迁移阻滞调控淋巴细胞归巢。

细胞因子风暴的悖论

尽管P. berghei ANKA单感染引发典型Th1风暴（IFN-γ>1000pg/mL，IL-6>500pg/mL），共感染组这些指标却显著降低。唯独TNF呈现特殊升高模式，研究者推测这可能通过双重机制发挥作用：一方面增强巨噬细胞杀寄生虫能力，另一方面抑制CCL2/MCP-1等趋化因子产生，从而减少炎症细胞募集。

临床意义与展望

该研究首次阐明疟原虫感染可通过"系统性炎症增强-局部炎症抑制"的跷跷板效应改善皮肤利什曼病预后。这种免疫调节模式为共感染地区个性化治疗提供新思路：针对疟疾诱导的TNF上调可能成为CL辅助治疗靶点，而控制炎症单核细胞迁移或可减轻组织损伤。未来研究需进一步解析脾脏-皮肤轴信号传递机制，以及不同虫株组合的免疫交互特性。

（注：全文数据均源自原文Fig1-8及补充图表，机制解释严格依据作者讨论部分推论）