前边缘皮层AMPA受体调控丙泊酚诱导的运动敏化及其NMDAR-D1R/ERK/CREB信号通路机制

本研究通过光遗传学与药理学干预，揭示前边缘皮层（PL）谷氨酸能神经元通过AMPA受体（AMPARs）调控丙泊酚诱导的运动敏化（LS），并证实NMDAR-D1R/ERK/CREB信号通路的关键作用。研究发现，AMPAR拮抗剂NBQX可抑制LS行为，降低GluA1/A2、p-NR1/NR2B及D1R表达，为丙泊酚成瘾机制提供新靶点。

　　

引言

丙泊酚作为静脉麻醉剂具有成瘾性，其诱导的运动敏化（LS）是研究药物依赖行为可塑性的重要模型。前边缘皮层（PL）作为内侧前额叶皮层（mPFC）的关键亚区，在可卡因等药物成瘾中作用明确，但其对丙泊酚LS的调控机制尚未阐明。本研究结合光遗传学与分子生物学技术，探索PL区AMPARs在丙泊酚LS中的作用及下游信号机制。

材料与方法

实验采用成年雄性SD大鼠，通过连续7天腹腔注射丙泊酚（20 mg/kg）建立LS模型。通过PL区微量注射AMPAR拮抗剂NBQX（0.25-1 μg/0.3 μL/位点）或光遗传学调控谷氨酸能神经元活性（AAV-CamkIIα-ChR2/eNpHR3.0病毒），评估LS行为变化。Western blot检测mPFC内AMPARs（GluA1/A2）、NMDARs（p-NR1/NR2B）、D1R及ERK/CREB通路蛋白表达。

结果

1. 光遗传学验证PL谷氨酸能神经元的作用
激活PL谷氨酸能神经元（ChR2组）显著增强丙泊酚LS的运动活性（p=0.035），而抑制（eNpHR3.0组）则降低运动距离（p=0.021）。NBQX预处理可阻断ChR2的促敏化效应（p<0.05）。

2. NBQX抑制LS的剂量依赖性效应
NBQX（0.5 μg）显著降低LS大鼠的运动距离（F=4.68, p=0.01）和活性（F=10.38, p=0.002），并减少GluA1（p=0.021）和GluA2（p=0.016）表达。

3. NMDAR-D1R/ERK/CREB通路参与调控
NBQX（1 μg）降低p-NR1（p<0.001）、p-NR2B（p<0.001）及D1R（p<0.001）表达，同时抑制p-ERK（p<0.001）和p-CREB（p=0.003），但不影响总蛋白水平。

4. 特异性验证
NBQX对基础运动活动无影响（p>0.05），表明其作用靶向LS而非一般运动功能。

讨论

本研究首次阐明PL区AMPARs通过NMDAR-D1R/ERK/CREB通路调控丙泊酚LS的机制。NBQX通过减少GluA1/A2膜表达，削弱NMDAR磷酸化及下游ERK/CREB激活，从而抑制敏化行为。这一发现为丙泊酚成瘾的干预提供了新策略，尤其提示PL-NAc环路中AMPARs与多巴胺信号的交互可能是关键靶点。

局限性

未纳入雌性动物及间歇给药模型，且未明确AMPARs亚基特异性作用。未来需结合电生理技术解析PL-NAc环路的实时动态调控。

结论

PL区AMPARs通过NMDAR-D1R/ERK/CREB信号轴介导丙泊酚LS，为临床防治麻醉剂成瘾提供了潜在分子靶点。