综述：揭示转甲状腺素蛋白的多种生理作用：治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性的关键考量

这篇综述系统阐述了转甲状腺素蛋白(TTR)在神经保护、认知功能、糖代谢、妊娠维持、肌生成和骨矿化等多器官系统中的关键生理作用，同时深入探讨了TTR淀粉样变性(ATTR)治疗策略选择中稳定TTR四聚体与基因沉默疗法的权衡考量，为临床决策提供了重要理论依据。

　　

转甲状腺素蛋白(TTR)作为高度保守的四聚体蛋白，在人体中扮演着远比其名称更为复杂的角色。这个由肝脏、脉络丛和视网膜上皮产生的蛋白质，不仅承担着运输甲状腺素(T₄)和视黄醇结合蛋白的传统功能，更在多个生理系统中展现出令人惊讶的保护作用。

神经保护与认知功能
TTR在阿尔茨海默病(AD)中展现出多重保护机制：其四聚体形式能结合Aβ单体阻止寡聚化，而单体则可抑制Aβ纤维形成。通过LRP1受体介导的清除途径，TTR促进Aβ从脑组织向肝脏转运。动物模型显示，TTR缺失会导致空间学习能力受损并加速认知衰退，这种作用可能与其促进神经突生长和血管新生的能力相关。在帕金森病和TDP-43相关神经病变中，TTR同样表现出降解异常蛋白聚集物的能力。

心血管与代谢调节
流行病学研究揭示了TTR水平与心血管健康的密切关联。携带TTR稳定变异体p.T139M的个体表现出更高的TTR和T₄水平，同时伴有更低的心脑血管疾病风险。在糖代谢方面，四聚体TTR通过调节电压门控钙通道影响胰岛β细胞胰岛素分泌，并保护其免于凋亡。糖尿病视网膜病变模型中，TTR通过抑制VEGFA/PI3K/AKT通路减轻高糖诱导的血管损伤。

妊娠与发育生物学
胎盘滋养细胞表达的TTR对胎儿甲状腺激素供应至关重要。研究发现先兆子痫患者血清中TTR更易形成聚集物，而正常妊娠早期的TTR水平下降可能是防止病理性聚集的适应性反应。动物实验证实，TTR过表达会导致胚胎数量减少和胎儿体重降低，提示精确调控TTR水平对维持正常妊娠的必要性。

肌生成与骨骼稳态
TTR通过介导T₄递送参与肌肉再生过程，其缺失会损害肌细胞增殖和分化。在骨骼系统，稳定的TTR四聚体对维持碳酸钙晶体正常形态至关重要，而TTR表达失调与骨质疏松风险增加相关。

ATTR治疗策略的临床考量
面对日益丰富的ATTR治疗选择，临床决策需权衡不同机制的影响。TTR稳定剂如acoramidis模拟保护性变异p.T139M的作用，实现≥90%的四聚体稳定；而基因沉默疗法(如patisiran、vutrisiran)则大幅降低TTR产量。虽然短期疗效明确，但长期TTR抑制对神经保护、糖代谢等生理功能的影响仍需持续监测。

随着诊断技术进步和早期干预普及，ATTR患者生存期显著延长，这使得理解TTR多重生理作用变得更为迫切。未来研究应聚焦于不同治疗策略的长期影响，特别是在合并AD、糖尿病或骨质疏松等疾病的患者中，为个体化治疗提供更精准的依据。