肠道菌群代谢物通过网络药理学揭示其对抑郁症的影响机制

这篇综述通过整合多数据库和网络药理学方法，系统揭示了肠道菌群代谢物（如琥珀酸和苯乙酰谷氨酰胺）通过IL-17/TLR4/PI3K-Akt信号通路调控IL-1β和GSK3β等核心靶点，从而影响重度抑郁症（MDD）的潜在机制，为抑郁症的微生物-代谢-免疫治疗策略提供了新视角。

　　

摘要

研究从gutMGene数据库筛选出208种代谢物和223个靶点，结合SEA和Swiss Target Prediction数据库预测的1,630/1,321个靶点，最终锁定13个核心靶点。通过构建微生物-代谢物-靶点-信号通路-疾病（MMTSD）网络，发现15种代谢物与IL-17、TLR和PI3K-Akt通路相关，其中琥珀酸和苯乙酰谷氨酰胺通过稳定结合IL-1β和GSK3B发挥抗抑郁潜力。

引言

重度抑郁症（MDD）全球患者超3.5亿，其发病与肠道菌群紊乱密切相关。菌群通过微生物-肠-脑轴（MGBA）调控神经内分泌、免疫和迷走神经信号，其中短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸（BAs）等代谢物可影响脑源性神经营养因子（BDNF）和神经炎症。

材料与方法

1. 数据筛选：从gutMGene提取代谢物及靶点，通过PubChem获取SMILES结构，利用SEA/STP预测靶点。
2. 核心靶点鉴定：交叉比对MDD相关靶点（GeneCards/OMIM）与菌群靶点，保留13个直接调控靶点如IL-1β、TLR4。
3. 网络构建：Cytoscape 3.9.1绘制PPI网络，DAVID进行GO/KEGG富集分析。
4. 分子对接：AutoDock验证代谢物与靶点结合能，琥珀酸与IL-1β结合能为-7.70 kcal·mol^-1。

结果

1. 靶点筛选：921个重叠靶点中，115个与MDD相关，最终锁定13个核心靶点（如FOS、IL-6）。
2. 通路分析：IL-17通路富集最显著，TLR4和PI3K-Akt通路参与神经炎症调控。
3. 关键代谢物：琥珀酸（Prevotellaceae产生）和苯乙酰谷氨酰胺（Lachnospiraceae代谢）具有低毒性（ADMETlab评估）和高结合活性。

讨论

1. 机制解析：琥珀酸通过激活IL-1β促进炎症，而苯乙酰谷氨酰胺抑制GSK3β，形成“炎症-代谢恶性循环”。
2. 治疗潜力：靶向菌群（如补充益生元）或代谢物受体（如SUCNR1拮抗剂）可能成为新策略。
3. 局限性：数据库覆盖不全，需实验验证结合稳定性。

结论

研究首次通过多组学整合揭示菌群代谢物经多靶点-多通路影响MDD的分子网络，为“菌群-代谢-免疫”干预提供框架，但需临床前研究进一步验证。