综述：肿瘤反应与放射治疗时机潜在关系的系统性文献回顾

这篇综述系统回顾了2008-2024年间19项研究（14项回顾性、5项前瞻性），探讨了基于昼夜节律的放射治疗（Chrono-RT）对癌症患者生存率（OS）、肿瘤控制及毒性反应的影响。结果显示，64.3%回顾性研究关注OS和肿瘤控制，但结论不一致；前瞻性研究则聚焦治疗毒性（如黏膜炎、皮肤反应）的时间差异。尽管部分研究表明Chrono-RT可减少毒性并改善预后，但需更多高质量研究验证其临床价值。

　　

ABSTRACT

放射治疗（RT）的疗效可能受昼夜节律调控，这一假说被称为“Chrono-RT”。本文通过分析19项研究（14项回顾性、5项前瞻性）发现，64.3%的回顾性研究关注总生存期（OS）和肿瘤控制，但结果存在矛盾；而前瞻性研究均聚焦治疗毒性，如头颈癌患者的黏膜炎和乳腺癌患者的皮肤反应。例如，前列腺癌患者在下午接受RT时，急性胃肠/泌尿毒性风险增加2.96倍（p<0.001），而乳腺癌患者早晨治疗可降低皮肤反应（5.8% vs 13.7%, p=0.0088）。昼夜节律通过调控细胞周期（如G₂-M期放射敏感性）和DNA修复酶活性影响RT效果，但现有证据尚需大规模前瞻性试验验证。

Introduction

昼夜节律与免疫功能的关联早在上世纪40年代已被发现。近年研究显示，促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）的分泌呈现昼夜波动，这可能通过影响肿瘤微环境改变RT响应。例如，核心时钟基因（CLOCK、BMAL1、PER1-3、CRY1-2）通过转录-翻译反馈环（TTFLs）调控细胞周期关键蛋白（如cyclin D1、WEE1），进而决定DNA损伤修复效率。临床中，RT时间常被忽视，但动物实验提示特定时段治疗可减少正常组织毒性。

Materials and Methods

文献检索覆盖PubMed、Science Direct和Google Scholar（2008-2024年），关键词包括“Radiotherapy”“Circadian Rhythm”等。纳入标准：明确记录RT时间（早晨/下午）并报告OS、毒性等结局的研究。排除案例报告、动物实验及无全文文献。数据提取采用PROBAST工具评估偏倚风险。

Results

患者特征：纳入研究涵盖肺癌（NSCLC）、头颈癌（HNC）等8类肿瘤，平均样本量396例。RT设备包括伽马刀（GKRS）和常规放疗。
毒性差异：HNC患者早晨治疗黏膜炎较轻（p=0.08），而宫颈癌患者早晨治疗毒性更高。
临床结局：回顾性研究中，早晨GKRS治疗的NSCLC患者3个月局部控制率更优（p=0.014），但脑胶质瘤患者下午治疗OS更长（25.6 vs 18.5个月, p=0.014）。前瞻性研究未发现RT时间与OS的关联。

Discussion

Chrono-RT的争议可能源于研究方法异质性：回顾性研究依赖患者自选治疗时段，而前瞻性研究未统一评估昼夜节律标志物（如皮质醇峰值）。未来需结合生物标志物（如cyclin B1昼夜表达）设计个体化RT方案，并控制剂量等混杂因素。

Conclusions

现有证据支持Chrono-RT在减少毒性和改善预后方面的潜力，但需标准化时间定义（如“早晨”为8:00-11:00 AM）并通过多中心试验验证。昼夜节律与RT的交互机制仍是转化医学的重要方向。