青少年膳食模式与甲基供体营养素摄入对昼夜节律基因DNA甲基化的影响

这篇研究通过横断面分析揭示了墨西哥青少年膳食模式（如早餐模式）及甲基供体营养素（核黄素、维生素B6）与18个昼夜节律基因（如MTNR1B、RORA、PER3）DNA甲基化的关联，发现性别特异性效应（男性更显著），为饮食-表观遗传-生物钟调控机制提供了新证据。

　　

引言

昼夜节律系统通过分子反馈环路调控生理活动，其核心机制涉及时钟基因的转录-翻译调控及表观遗传修饰。青少年时期生物钟相位延迟具有性别差异，而饮食可能通过DNA甲基化影响这一过程。本研究以526名墨西哥城青少年为对象，探究膳食模式与甲基供体营养素（叶酸、甲硫氨酸、核黄素、维生素B₆和B₁₂）对18个昼夜节律相关基因（包括核心时钟基因BMAL1、CLOCK，褪黑素受体基因MTNR1A/B等）DNA甲基化的影响。

材料与方法

研究基于ELEMENT队列，采集青少年血液白细胞DNA甲基化数据（Illumina MethylationEPIC芯片），并通过食物频率问卷评估膳食摄入。采用主成分分析提取三种膳食模式：植物性与瘦肉蛋白模式、肉类与淀粉模式、早餐模式（以精制谷物、牛奶、鸡蛋为主）。甲基化数据分析调整了年龄、性别、吸烟、细胞类型比例等混杂因素，使用线性回归和ACAT基因组合检验，设定FDR阈值q≤0.20。

结果

1. 甲基供体营养素关联：核黄素摄入与MTNR1B（cg06337557）和RORA（cg02076826）甲基化呈负相关；维生素B₆与MTNR1B甲基化负相关，但与PER3（cg09615953）正相关。
2. 性别差异：男性中，早餐模式与RORA（cg13146553）甲基化负相关，核黄素与PER3（cg06487986）正相关；女性无显著关联。
3. 膳食模式：肉类与淀粉模式与RORA（cg19170589）甲基化正相关（但剔除异常值后不显著），其关键食物组（如薯片）驱动了这一关联。
4. 基因表达：甲基化与对应基因的RNA-seq表达无显著相关性，提示甲基化可能通过其他机制调控节律功能。

讨论

1. 机制解释：核黄素和维生素B₆作为一碳代谢辅因子，可能通过调节甲基化酶活性影响时钟基因。MTNR1B（褪黑素受体）的甲基化变化或干扰睡眠-觉醒信号传导。
2. 性别特异性：男性青春期发育较晚，基线甲基化水平较低，可能对饮食干预更敏感。
3. 对比前人研究：与成人地中海饮食研究不同，本研究的植物性模式未显示关联，可能因墨西哥青少年饮食中多酚类物质摄入不足。

局限性与展望

横断面设计无法推断因果关系，且未评估进食时间的影响。未来需结合多时间点采样和器官特异性表观遗传分析，并探索甲基化与代谢表型（如肥胖、胰岛素抵抗）的关联。

结论

膳食模式与甲基供体营养素可能通过表观遗传修饰调控青少年昼夜节律基因，尤其在男性中更为显著，为营养干预生物钟紊乱提供了潜在靶点。