综述：药物转运体在药物处置中的作用——2024年度研究进展

本综述由Chothe团队第五次年度更新，聚焦2024年药物转运体（drug transporters）领域突破性进展。通过四大板块——转运体结构与体外评估（in vitro）、新型模型开发、内源性生物标志物（endogenous biomarkers）及毒性机制，系统梳理了该领域最新结构解析技术、临床转化工具及跨物种模型应用成果，为优化药物研发（drug disposition）策略提供关键参考。

　　

转运体结构与体外评估

2024年药物转运体研究在结构生物学领域取得重大突破，冷冻电镜技术成功解析了P-糖蛋白（P-gp）与新型抗癌药物复合物的三维结构，揭示了ATP结合口袋变构调控机制。体外评估体系方面，转染人源OATP1B1/1B3的HEK293细胞模型被证实可准确预测他汀类药物肝脏摄取率，其体外-体内外推（IVIVE）相关系数达0.89。值得注意的是，研究者首次在微生理系统（MPS）中整合了CYP3A4酶与BCRP转运体共表达模块，模拟肠道首过效应时药物代谢-转运串扰现象。

新型体外/体内模型

类器官模型取得三项关键进展：人源肾脏类器官可稳定表达OCT2/MATEs转运体达28天；3D生物打印的肝小叶模型实现了胆管网络自组装，可动态监测MRP2介导的胆汁酸排泄；转基因斑马鱼模型首次可视化P-gp在血脑屏障的动态调控过程。特别值得关注的是食蟹猴脑微透析技术的改良，使得中枢神经系统（CNS）药物渗透性的预测准确率提升37%。

内源性生物标志物

血浆中4β-羟基胆固醇与OATP1B1活性的相关性研究入选年度突破性发现，其曲线下面积（AUC）达0.92。尿液中的N¹-甲基烟酰胺被确认为首个有机阳离子转运体（OCT2）特异性标志物。质谱成像技术首次实现肾脏切片中ENT1转运体活性位点可视化，空间分辨率达10μm。

药物转运体与毒性

基于CRISPR筛选发现，SLC22A18缺失会引发阿霉素（doxorubicin）心脏毒性阈值降低5.8倍。新型肾脏毒性预测模型整合了hOCT2/hMATE2K转运体活性数据与机器学习算法，临床前预测准确率提升至89%。意外发现是胆汁酸转运体ASBT的遗传多态性竟与免疫检查点抑制剂（ICI）的结肠炎发生率显著相关。