综述：HER3在乳腺癌中的分子机制、临床意义及治疗前景

（编辑推荐）本综述系统阐述HER3（ERBB3）在乳腺癌中的关键作用：作为无激酶活性的HER家族受体，通过HER2异源二聚化激活PI3K/AKT和MAPK/ERK通路，驱动肿瘤进展与治疗抵抗。重点探讨抗体偶联药物（ADC）如patritumab deruxtecan等突破性疗法，为精准肿瘤学提供新范式。

　　

ABSTRACT

Introduction

erb-b2受体酪氨酸激酶3（ERBB3/HER3）作为HER家族中唯一缺乏激酶活性的成员，通过与其他HER受体（尤其是HER2）形成异源二聚体，在乳腺癌发生发展中扮演关键角色。其独特的分子结构——配体结合胞外域与富含酪氨酸的胞内尾端，使其成为激活下游致癌信号通路的"分子开关"。在治疗抵抗方面，HER3已成为跨越HER2阳性、激素受体阳性及三阴性乳腺癌亚型的共同挑战。

Areas covered

分子机制：HER3通过neu调节蛋白（NRG）等配体诱导构象变化，与HER2结合后引发胞内段6个酪氨酸残基磷酸化，特异性激活PI3K/AKT和MAPK/ERK这两条核心致癌通路。结构生物学研究显示，其胞外域Ⅳ区与HER2的跨膜相互作用是异源二聚化的结构基础。

临床影响：

• 预后价值：30-50%乳腺癌患者存在HER3过表达，与淋巴结转移和总生存期缩短显著相关
• 治疗抵抗：在HER2阳性型中介导曲妥珠单抗耐药；在激素受体阳性型中与雌激素受体（ER）交叉激活；在三阴性乳腺癌中通过EGFR/HER3轴维持干细胞特性

治疗突破：

• 抗体偶联药物（ADC）：patritumab deruxtecan（HER3-DXd）在Ⅰ/Ⅱ期试验中客观缓解率达22%-43%
• 双特异性抗体：如MEHD7945A同时靶向HER3/EGFR
• 联合策略：与CDK4/6抑制剂、免疫检查点抑制剂联用可克服适应性抵抗

Expert opinion

当前挑战集中于检测标准化（如IHC评分差异）和动态耐药监测。未来方向包括：

1. 开发新型HER3降解剂（如PROTAC技术）
2. 智能纳米载体递送siRNA沉默HER3表达
3. 液体活检监测HER3胞外域脱落变异
   值得注意的是，HER3靶向治疗需结合分子分型——对NRG1融合阳性的特殊亚群可能具有"合成致死"效应。随着生物工程技术发展，第四代ADC与双抗药物或将重塑乳腺癌治疗格局。