新型GCN2激酶激活剂NXP800在晚期胆管癌患者中的I期临床研究：探索整合应激响应通路靶向治疗新策略

为解决晚期胆管癌(CCA)治疗响应率低、预后差的临床难题，研究人员开展了一项关于新型GCN2激酶激活剂NXP800的I期临床试验(NCT06420349)。该研究通过激活整合应激响应(ISR)通路诱导肿瘤细胞死亡，在临床前模型中已显示抗CCA活性，旨在确定最大耐受剂量(MTD)和二期推荐剂量，为ISR靶向治疗提供转化医学证据。

　　

胆管癌(CCA)作为预后极差的恶性肿瘤，其治疗面临确诊时多为晚期、对系统性和免疫治疗响应有限的重大挑战。整合应激响应(Integrated Stress Response, ISR)通路作为细胞应对内外源应激的关键信号网络，其持续激活可通过一般性调控阻遏蛋白激酶2(General Control Nonderepressible 2, GCN2)等效应分子诱导细胞死亡——这一机制使ISR成为极具潜力的抗癌靶点。

新型口服GCN2激活剂NXP800在临床前研究中展现出令人振奋的抗CCA活性：不仅在细胞系中显著抑制增殖，更在患者来源异种移植(PDX)模型中验证了疗效。基于此，研究者设计了这项首次人体I期试验(NCT06420349)，旨在评估NXP800在晚期/转移性CCA患者中的安全性和初步疗效。

研究采用经典的3+3剂量递增设计，主要终点为确定最大耐受剂量(MTD)和二期推荐剂量(RP2D)，次要终点包括毒性特征、最佳客观缓解率(ORR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)等指标。该试验标志着ISR通路靶向治疗从实验室向临床转化的重要里程碑，其成果将为难治性CCA提供新的治疗选择。