综述：清除人类细胞中的蛋白质聚集：蛋白质解聚酶的作用

这篇综述系统阐述了细胞通过多种蛋白质质量控制（PQC）途径维持蛋白质稳态的机制，重点解析了人类细胞中基于热休克蛋白70（Hsp70）的解聚酶系统如何清除（应激诱导的）蛋白质聚集体，填补了后生动物缺乏Hsp100 AAA+ATPases情况下的研究空白。

　　

蛋白质质量控制网络：细胞的清洁卫士
细胞如同精密的工厂，时刻面临着蛋白质错误折叠和聚集的威胁。为了应对这些威胁，进化出了复杂的蛋白质质量控制（PQC）网络，包括分子伴侣辅助折叠系统和降解途径。这些系统协同工作，在正常生长条件下减少毒性蛋白质聚集的风险，在应激后促进聚集体的清除，重建蛋白质稳态（proteostasis）。这种精密调控对维持细胞功能、防止早衰至关重要。

蛋白质聚集体的多样面孔
细胞内形成的蛋白质聚集体具有高度异质性，主要分为以下几类：

1. 淀粉样纤维：富含β-折叠结构的不可溶聚集体，与阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病密切相关
2. 无定形聚集体：缺乏明确结构的蛋白沉积物
3. 应激颗粒：由RNA结合蛋白组成的动态结构，在环境压力下形成
4. 包涵体：在某些病理条件下形成的致密蛋白聚集体

解聚酶系统的进化差异
原核生物和低等真核生物主要依赖Hsp70系统与Hsp100 AAA⁺ATPases的协同作用解聚蛋白聚集体。然而后生动物在细胞质和细胞核中缺乏Hsp100 AAA⁺ATPases，却仍能有效清除蛋白聚集体，这一现象引发了研究人员的浓厚兴趣。

人类细胞的解聚机制
最新研究表明，人类细胞发展出了独特的解聚策略：
• Hsp70系统：Hsp70及其辅因子（如Hsp40和核苷酸交换因子）通过ATP依赖的构象变化，从聚集体中提取单个蛋白分子
• 泛素-蛋白酶体系统：选择性识别并降解错误折叠蛋白
• 自噬-溶酶体途径：清除大型蛋白聚集体
• 小热休克蛋白（sHSPs）：作为第一道防线，防止蛋白聚集

Hsp70解聚酶系统的分子机制
人类Hsp70解聚酶系统的工作机制可分为几个关键步骤：

1. 识别阶段：Hsp40辅伴侣将Hsp70引导至聚集体表面
2. 结合阶段：Hsp70通过底物结合域与暴露的疏水区域结合
3. 构象变化：ATP水解驱动Hsp70构象改变，产生机械力
4. 提取阶段：通过反复的ATP循环，逐步从聚集体中提取单个蛋白分子
5. 后续处理：被提取的蛋白或被重新折叠，或被送往降解途径

展望与挑战
尽管取得了显著进展，人类细胞蛋白解聚领域仍存在诸多未解之谜：

• 不同解聚系统间的协同机制
• 聚集体特异性识别的结构基础
• 解聚效率的调控因素
• 与年龄相关蛋白病的关联性

未来研究将聚焦于开发靶向特定解聚酶的小分子调节剂，为治疗蛋白质聚集相关疾病提供新策略。同时，深入理解这些基本生物学过程，也将为延缓衰老、维持细胞健康提供重要线索。