基于多组学联合分析探索缺血性心力衰竭不同中医证候的生物学基础及其临床转化价值

这篇研究通过整合转录组学、蛋白质组学和靶向代谢组学数据，系统揭示了缺血性心力衰竭（IHF）三种中医证候——气虚血瘀证（QDBS）、阳虚血瘀证（YDBS）和阳虚血瘀水停证（YDBSFR）的分子特征。研究发现各证候分别与能量代谢（TCA循环、氧化磷酸化）、脂代谢（PPAR通路、甲状腺激素合成）和体液调节（醛固酮介导的钠重吸收、cGMP-PKG通路）异常相关，并构建了"疾病-证候-临床表型-生物标志物-通路"网络，为中医证候客观化及精准治疗提供了多组学依据。

　　

背景与临床特征

缺血性心力衰竭（IHF）作为心血管疾病的终末阶段，其病理演变过程与中医证候存在显著关联。研究纳入118例IHF患者（55例QDBS、30例YDBS、33例YDBSFR）和29名健康对照（HP），通过多维度临床指标分析发现：随着证候从QDBS向YDBSFR演变，NT-proBNP、左室舒张末径（LVEDD）和明尼苏达心衰生活质量量表（MLHFQ）评分呈阶梯式上升，而左室射血分数（LVEF）和6分钟步行距离（6MWD）显著下降。纽约心功能分级（NYHA）分布显示，QDBS以II级为主（70.91%），YDBSFR中IV级占比达21.21%，印证了中医"气虚-阳虚-阳损及水"的病机演变规律。

多组学分子特征

转录组学分析发现：

• QDBS特异性差异基因（DEGs）如SDHD、IL10、ACTG1富集于白细胞跨内皮迁移和HIF-1信号通路
• YDBS特征基因TSHR、PRKG1与脂肪分解调节和胆固醇代谢相关
• YDBSFR核心基因CNGB1、KCNMA1参与醛固酮调控的钠重吸收通路

蛋白质组学显示：

• QDBS中VWF、MDH2表达下调，提示血小板活化和线粒体功能异常
• YDBS的APOA2、PLTP异常反映脂蛋白代谢紊乱
• YDBSFR的C3、HSPA8变化表明补体系统和热休克蛋白参与晚期心衰

代谢组学揭示：

• QDBS的戊酸、琥珀酸（Succinic Acid）关联三羧酸（TCA）循环障碍
• YDBS的3-羟基丁酸（3-Hydroxybutyrate）标志酮体代谢异常
• YDBSFR的草酸（Oxamic acid）提示糖酵解代偿性增强

关键通路与机制解析

QDBS能量代谢网络
SDHD（琥珀酸脱氢酶复合体亚基D）表达下降导致TCA循环受阻，伴随氧化磷酸化（OXPHOS）效率降低。线粒体功能障碍诱发活性氧（ROS）爆发，通过vWF介导血小板活化，并与IL10协同调控中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成，构成"能量失衡-凝血激活-炎症反应"恶性循环。

YDBS内分泌调控轴
TSHR（促甲状腺激素受体）低表达引发甲状腺激素合成障碍，下游PPARα信号通路失调导致心肌细胞脂质堆积。GNAI2（G蛋白亚基αi2）和PLTP（磷脂转移蛋白）异常进一步加剧脂代谢紊乱，与中医"阳虚失温"的病机高度吻合。

YDBSFR体液平衡失调
CNGB1（环核苷酸门控通道β1）和KCNMA1（钙激活钾通道）参与醛固酮-钠重吸收调控，cGMP-PKG信号通路失活导致心肌细胞凋亡。FH（延胡索酸水合酶）表达下调加重线粒体功能障碍，形成"阳虚水停-血瘀络阻-能量耗竭"的病理三角。

转化医学价值

研究创新性构建的多维网络揭示：

1. 诊断标志物：联合SDHD（AUC=0.89）、APOA2（AUC=0.85）和CNGB1（AUC=0.91）可实现证候精准分型
2. 治疗靶点：QDBS适用线粒体保护剂联合益气活血中药，YDBS需甲状腺激素调节剂合温阳化瘀方，YDBSFR推荐醛固酮拮抗剂配伍利水消肿药
3. 通路干预：针对血小板活化这一共同通路，开发P2Y₁₂受体抑制剂的中西药联用方案

局限与展望

样本地域性分布可能影响生物标志物普适性，未来需开展多中心验证。研究未完全排除降压药、他汀类药物对组学数据的干扰，建议后续采用药物洗脱期设计。动物模型构建可进一步验证TCA循环与"气虚"证候的因果关系。

该研究首次从系统生物学角度阐释中医证候的科学内涵，为心力衰竭的"辨证-辨靶-辨 pathway"精准治疗范式奠定基础。