综述：靶向IL-15/CD122信号通路逆转白癜风中TRM细胞介导的免疫记忆

这篇综述系统阐述了白癜风中组织驻留记忆T细胞（TRM）通过IL-15/CD122信号通路维持自身免疫记忆的机制。重点分析了靶向该通路的治疗策略（包括抗CD122抗体AMG 714的IIa期临床试验）与JAK抑制剂（如ruxolitinib乳膏）的联合应用前景，为实现持久复色且避免全身免疫抑制提供了新思路。

　　

白癜风是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是黑素细胞特异性CD8⁺ T细胞破坏色素形成细胞，导致持续性色素脱失斑。治疗后复发率高达40-50%，这与由白细胞介素15（IL-15）信号维持的组织驻留记忆T（TRM）细胞密切相关。

功能性角色：TRM细胞在白癜风中的作用
白癜风患者皮损和非皮损皮肤中均存在黑素细胞特异性CD8⁺ TRM细胞，这些细胞表达CD69、CD103和CD49a，定位于表皮和基底膜。在白癜风中，CD8⁺ TRM细胞能够表达TNF-α、IFN-γ等细胞因子和细胞毒性因子，直接诱导黑素细胞凋亡并抑制黑素生成。单细胞RNA测序显示，皮损TRM细胞的IFN-γ产量是健康皮肤的两倍，这解释了为何白癜风可能在远隔部位复发。

IL-15信号通路：TRM细胞存活和功能的关键调节因子
IL-15受体具有复杂的结构，可以单体、二聚体或三聚体形式存在。其中三聚体IL-15受体由IL-15Rα（CD215）、IL-2/15Rβ（CD122）和共同γ链（CD132）组成。值得注意的是，IL-15可以通过反式呈递发挥作用，即结合在角质形成细胞CD215上的IL-15可被邻近表达CD122/CD132的TRM细胞识别。动物实验证实，IL-15缺陷小鼠表现出TRM细胞形成和维持受损，而体外IL-15刺激可增强TRM细胞的存活、增殖和细胞毒活性。

JAK-STAT通路在IL-15信号转导中起关键作用。IL-15与受体复合物（CD122/CD132）结合后，激活JAK1和JAK3，导致STAT5磷酸化和二聚化，进而调控TRM细胞存活和细胞毒性相关基因的表达。抑制JAK激酶可破坏IL-15信号，减轻组织损伤，这支持了JAK抑制剂治疗白癜风的潜力。

靶向IL-15/CD122通路的治疗策略
在白癜风小鼠模型中，使用特异性单克隆抗体阻断CD122的短期治疗可降低TRM细胞的效应功能，减少IFN-γ产生，实现显著复色。持续8周的系统给药可清除自身反应性TRM细胞和其他记忆T细胞群。目前，IL-15拮抗抗体（如AMG 714）已在乳糜泻和强直性脊柱炎等自身免疫性疾病中显示出疗效，支持其在白癜风中的应用潜力。一项由美国国家过敏和传染病研究所赞助的II期临床试验（NCT04338581）正在评估AMG 714对成人白癜风的治疗效果。

未来应考虑与JAK抑制剂（如ruxolitinib）联合治疗，这可能协同抑制IFN-γ信号，增强疗效。然而，IL-15在维持NK细胞和记忆CD8⁺ T细胞稳态中起重要作用，这对抗病毒和抗肿瘤免疫至关重要。因此，系统性IL-15阻断可能带来免疫抑制风险。未来策略应着眼于局部给药或间歇给药方案，在保持治疗效果的同时维护系统免疫完整性。

未来方向与结论
TRM细胞的表型和功能异质性值得深入研究。例如，CD49a⁺TRM细胞（共表达CD103）在白癜风皮损中富集，表现出更强的细胞毒性、颗粒酶B/穿孔素产生能力和IL-15反应性。而CD49a^-亚群可能发挥更稳态或调节作用。这表明IL-15阻断的治疗反应可能因皮损中主要TRM亚群而异，CD49a⁺主导的患者可能获益更多。

此外，TRM细胞与其他免疫成分（如调节性T细胞[Tregs]和树突状细胞[DCs]）的相互作用机制仍需阐明。1型调节性T细胞（Tregs）可通过上调TGF-β和CD103促进CD8⁺ TRM细胞的生成，而另一方面，Tregs也可能通过限制CD11b⁺树突状细胞的IL-15反式呈递来抑制记忆T细胞（包括TRM样亚群）的扩增。

从临床角度看，需要精心设计的试验来评估抗CD122抗体和IL-15拮抗剂的安全性、剂量和长期疗效。IL-15阻断与现有免疫调节疗法（如JAK抑制剂）的联合应用有望提高复色效果并减少复发，这值得进一步的机制和临床验证。考虑到IL-15在系统免疫中的功能，局部给药策略（如局部抗CD122制剂或皮损内给药）可能有助于减轻脱靶效应。