DICAM+单核吞噬细胞调控多发性硬化症神经炎症的作用机制与临床意义

这篇研究揭示了DICAM+单核吞噬细胞（含CSF浸润单核细胞和分化的CNS边界巡逻巨噬细胞）通过膜结合型DICAM信号通路抑制LPS诱导的TNFα产生，其可溶性形式（sDICAM）在那他珠单抗（NAT）治疗患者脑脊液（CSF）中显著升高，并与促炎细胞因子（TNFα/IFNγ/IL-12）呈负相关。研究首次提出DICAM+细胞群通过同源/旁分泌作用调控多发性硬化症（RRMS）神经炎症的新机制，为靶向治疗提供理论依据。

　　

DICAM⁺单核吞噬细胞的表型特征与分布规律
研究团队通过流式细胞术分析14例症状对照（SC）、21例初治多发性硬化症（RRMS）患者和12例那他珠单抗（NAT）治疗患者的CSF样本，发现DICAM主要表达于CD14⁺单核吞噬细胞。值得注意的是，初治患者CSF中DICAM⁺细胞频率（4.6%）显著低于SC组（11%）和NAT组（25%），且DICAM⁺细胞绝对数量在初治组仅为1.5个/μL，远低于NAT组的25个/μL。表型分析显示，这类细胞呈现CD16⁺CCR2^-CD206⁺的独特标志谱，其中CD206表达量在初治组（35%）明显低于对照组（47%），提示疾病状态影响其抗炎特性。

DICAM表达调控的细胞生物学机制
外周血中DICAM⁺单核细胞占比不足2%，但经体外M-CSF诱导分化为巨噬细胞后，DICAM表达率骤增至26%。有趣的是，用不同来源CSF培养分化后的巨噬细胞，DICAM表达无显著差异，表明CSF微环境并非DICAM上调的主因。在NAT治疗组中，虽然VLA-4（含CD49d亚基）依赖的迁移通路被阻断，但DICAM⁺单核细胞仍能浸润CSF，暗示存在独立于VLA-4的迁移机制。

sDICAM的生物标志物价值与功能验证
ELISA检测显示NAT组CSF中sDICAM浓度（中位数1.8ng/mL）显著高于初治组（1.2ng/mL）和SC组（1.3ng/mL）。相关性分析揭示sDICAM与TNFα（r_s=-0.39）、IFNγ（r_s=-0.60）等促炎因子呈显著负相关。功能实验证实，通过抗DICAM抗体触发膜结合型DICAM，可使LPS刺激的单核细胞TNFα产量降低60%（p=0.001），且该效应在CSF来源细胞中同样重现。虽然DICAM触发会轻微增加细胞凋亡率（8% vs 5%），但不足以解释TNFα的显著下降。

DICAM免疫调节作用的分子假说
研究提出双重作用模型：①膜结合型DICAM通过抑制AKT/p38 MAPK信号通路直接调控细胞功能；②可溶性DICAM可能通过同源相互作用（与相邻细胞表面DICAM结合）实现旁分泌调节。这与既往研究发现DICAM能上调occludin、稳定血脑屏障（BBB）的功能相呼应。值得注意的是，DICAM⁺细胞高表达共刺激分子CD40/CD86，可能通过"反向信号"机制调控T细胞活性，这为理解其同时具备促炎表型和抗炎功能提供新视角。

临床转化潜力与未来方向
研究发现NAT治疗虽阻断淋巴细胞迁移，却选择性保留DICAM⁺单核吞噬细胞的CNS浸润能力，这可能是其疗效的补充机制。sDICAM与神经损伤标志物GFAP的弱正相关（r_s=0.35）提示其参与星形胶质细胞活化调控。作者建议将sDICAM作为预后生物标志物进行前瞻性验证，并探索DICAM激动剂在MS治疗中的应用潜力。该研究为理解神经免疫调控提供了新视角，特别是揭示了单核吞噬细胞亚群在疾病控制中的关键作用。